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En el video un cerebro en las entrañas, el doctor Cryan, profundiza en la relación existente entre la microbiota, el intestino y el cerebro, describiendo con sencillez y precisión , los conceptos básicos de este campo.

En el video eje intestino-cerebro: conversaciones silenciosas, pero no inadvertidas, el profesor John Cryan, doctor en farmacología, profesor y presidente del Departamento de Anatómica y Neurociencia en la Universidad College Cork e Investigador principal en Alimentary Pharmabiotic Centre Microbiome Institute de Irlanda, nos presenta un interesante resumen de la relación existente entre la microbiota y estos dos órganos.

Aunque el concepto de eje microbiota – intestino – cerebro es relativamente nuevo, se acepta cada vez más que la microbiota residente puede ejercer una influencia considerable sobre el comportamiento del hospedero, siendo la comunicación bidireccional a lo largo del eje intestino – cerebro, un aspecto clave de la sinergia entre la microbiota y el huésped para acceder a las vías de señalización entre el intestino y el sistema nervioso, para modular el cerebro y el comportamiento del huésped (Figura 1).⁵

De acuerdo con investigaciones recientes, la relación entre los elementos que conforman el eje se encuentra mediada por  diferentes vías, incluyendo la estimulación directa del neumogástrico, la producción de neurotransmisores, hormonas o metabolitos como los ácidos grasos de cadena corta, o a través del sistema inmune, que se activa por la microbiota y libera citocinas que pueden actuar sobre el sistema nervioso central (Figura 2).⁵

La serotonina, producida en un 90% en el intestino, es regulada por la microbiota y aunque  esta relación puede parecer dudosa, ya que la molécula generada por las células intestinales no atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha demostrado que la microbiota actúa sobre los precursores serotoninérgicos y del transportador de serotonina, que participan en la activación y la modulación de la serotonina a nivel central.⁵

La microbiota interviene en la liberación de ácido γ – aminobutírico (GABA), acción mediada por algunas bacterias que contienen la enzima glutamato descarboxilasa y que degradan el glutamato presente en ciertos alimentos, facilitando su transformación en importante neurotransmisor, fundamental en la modulación del comportamiento del organismo humano.⁵

Es importante anotar que la mayoría de autores están de acuerdo en que la acción del ácido γ – aminobutírico y la serotonina es indirecta,  gracias a la acción sobre el sistema nervioso entérico, sin embargo, algunos otros, sugieren la existencia de un transportador de esta molécula en la barrera hematoencefálica, hecho que explicaría la penetración al sistema nervioso central y la modulación de la microbiota sobre su función en el cerebro.⁵

La microbiota también participa en la hidrólisis de los distintos polisacáridos en ácidos grasos de cadena corta, como el propionato, el butirato y el acetato, moléculas producidas en el intestino, que atraviesan la barrera hematoencefálica y llegan al hipotálamo, donde regulan los niveles de ácido γ – aminobutírico y glutamato, aumentan la expresión de péptidos anorexígenos y ayudan a mantener la integridad de dicha barrera.⁵

Las acciones de la microbiota también afectan al eje hipotálamo -hipofisiario – adrenal, regulando la liberación de cortisol, lo que se ha demostrado en modelos de ratones libres de gérmenes, en los que se han observado respuestas exageradas de citocinas inflamatorias ante situaciones de estrés y reducción de los niveles de corticosterona, mejor control del estrés y menor depresión en presencia de niveles elevados de L. rhamnosus.⁵

El tracto intestinal alberga una comunidad diversa de microorganismos, que han evolucionado junto con el sistema inmunitario de los seres humanos y aunque muchos de estos microbios ejecutan funciones críticas para la fisiología del hospedero, el sistema inmunitario debe controlar la comunidad microbiana para que se mantenga la dinámica de esta relación de interdependencia.⁷

Los patrones moleculares asociados a diferentes patógenos son la forma de presentación de la microbiota frente al sistema inmune, incluyendo los lipopolisacáridos, sustancias que  activan las células del sistema inmune, particularmente las del sistema innato, incluyendo macrófagos, neutrófilos y células dendríticas).

Una vez activadas, producen citocinas inflamatorias (interleucina – 1a, interleucina – 1b, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina – 6), que atraviesan la barrera hematoencefálica y actúan sobre los receptores expresados en las neuronas y las células gliales, concretamente en la microglía, alterando su estado de activación y son capaces de actuar sobre los receptores de diferentes nervios aferentes promoviendo alteraciones de las señales desde el tubo digestivo hasta el sistema nervioso central.⁵

Por otra parte, la inmunoglobulina A secretora, producida por las células plasmáticas ubicadas en las placas de Peyer y en la lámina propia, favorece tanto el mantenimiento de las bacterias comensales como la neutralización de patógenos invasores, garantizando un ambiente antiinflamatorio, compartimentando las respuestas microbianas en el sistema inmune de la mucosa intestinal e induciendo tolerancia hacia la microbiota intestinal normal.⁶

Finalmente, se ha demostrado que la microbiota es capaz de facilitar la liberación de citocinas no inflamatorias, como las producidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos, que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y estimular la neurogénesis a nivel cerebral, lo que es considerado por algunos, como un factor protector frente a la isquemia.⁵

La normalidad del ecosistema microbiano se denomina eubiosis, un concepto que puede definirse como el equilibrio fisiológico de los microorganismos que lo conforman y la flexibilidad necesaria para tolerar la intrusión de patógenos externos, normalmente contenidos en una condición de flujo regular.^1,2

La pérdida del equilibrio fisiológico de la composición de la microbiota se llama disbiosis, un concepto que puede definirse como un cambio en la composición de la microbiota en un sitio determinado del organismo, acompañado por una ruptura del mutualismo entre la microbiota y el hospedero.^{1, 2}

Es importante aclarar en este punto, que los cambios o las diferencias en la estructura de la población de la microbiota humana asociada no equivalen necesariamente a una disbiosis, sino que pueden ser representativos de la flexibilidad de estas poblaciones y son totalmente compatibles con la salud.^{1, 2}

En ese marco, la disbiosis puede definirse como una alteración negativa de la población microbiana asociada a la salud de la microbiota humana y a la consiguiente ruptura del equilibrio existente entre el huésped y los microbios residentes.^{2, 3, 4}

Por lo anterior, para algunos investigadores, la disbiosis es considerada  como un evento clave en la historia natural de múltiples patologías inflamatorias y sistémicas, hipótesis que se encuentra sustentada en los siguientes puntos: ^{2 – 4}

• En primer lugar, la disbiosis se refleja en una reducción de la diversidad microbiana general de la comunidad simbiótica correspondiente, observándose una reducción en la diversidad taxonómica y la pertenencia a especies de la microbiota en múltiples estudios de la microbiota intestinal humana en enfermedades, así como en modelos de infección animal.
• La segunda característica emergente de las comunidades disbióticas es una pérdida preferencial de organismos considerados beneficiosos para la salud humana y un aumento correspondiente de patobiontes, miembros de la microbiota comensal normal, con el potencial de causar daño al organismo
• Los impulsores de la disbiosis incluyen alteraciones ambientales, el estado de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped y en algunos casos, las actividades de bacterias individuales de baja abundancia, que son considerados en la actualidad como patógenos clave.
• El consenso de las investigaciones acerca de la relación existente entre disbiosis y enfermedad es que, en lugar de intentar identificar uno o más organismos etiológicos en un sistema microbiano tan complejo, debe entenderse la microbiota en su conjunto como el determinante patológico.
• Los cambios en la estructura de la población microbiana están íntimamente relacionados con la aparición de ciertas enfermedades, sin embargo, existe controversia entre los investigadores acerca del tipo de relación existente, correlación o causalidad, tema que requiere mayor investigación.

Comprender las pautas que rigen la estabilidad del ecosistema microbiano implica focalizar la atención en una disciplina llamada ecología microbiana, campo que estudia los microorganismos, las interrelaciones que existen entre ellos y el ambiente donde viven.¹

Martin y otros (2009) intentaron explicar las reglas que rigen la estabilidad de los ecosistemas con el “Equilibrio de Nash”, parámetro que define un ecosistema en el que ninguno de los componentes se beneficia al cambiar su estrategia y en que el equilibrio existente es función de la cooperación entre todos los miembros y el éxito individual, basado en las elecciones estratégicas de una especie, depende de las elecciones de los demás.¹

El modelo definido por el “Equilibrio de Nash” permite la coevolución de organismos en competencia, que de otro modo se destruirían entre sí, lo que respalda la idea que la salud de los diferentes órganos y sistemas del organismo se encuentra sustentada en el equilibrio general de la comunidad microbiana específica.¹

La conciencia de que los componentes y/o metabolitos estructurales bacterianos son suficientes para inducir el desarrollo y la maduración de órganos y procesos fisiológicos en el hospedero, destaca la importancia del ecosistema microbiano para mantener la salud del organismo y prevenir la enfermedad.¹

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2. Moreno del Castillo MC, Valladares García J, Halabe Cherem J. Microbioma humano. Revista de la Facultad de Medicina (México). 2018; 61(6): 7 – 19. 
3. Requena T, Velasco M. The human microbiome in sickness and in health. Revista Clínica Española. 2019; 221 (4): 233-240.
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6. Marchesi JM. The human microbiota and microbiome. Cardiff University. 2014
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9. Guarner F.. Papel de la flora intestinal en la salud y en la enfermedad. Nutr. Hosp.  2007; 22 ( Suppl 2 ): 14 – 19.
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Las investigaciones realizadas a lo largo de los años han demostrado que los hábitos alimentarios son un regulador clave de la variación en el microbioma, sin embargo, aún no se ha alcanzado una comprensión clara de la forma como los componentes esenciales de la dieta regulan el microbioma o cómo estos componentes son metabolizados por el microbioma.¹³

Así las cosas, la dieta habitual parece ser el principal determinante de la composición microbiana del intestino, cuando se comparan muestras de distintas especies, siendo la variedad de alimentos de la dieta omnívora y el estilo de vida libre de nuestra especie, los principales determinantes de la misma.¹³

El incremento de la ingesta de proteínas y grasa animal, junto con la ausencia del consumo de fibra dietética, aumenta la cantidad de microorganismos tolerantes de las sales biliares y disminuye los niveles de especies que metabolizan los carbohidratos complejos de los vegetales. En contraste, el consumo abundante de fibra, frutas, verduras y otros vegetales, se asocia con incrementos importantes de las especies fermentativas.¹³

La mayor proporción de Prevotella en la microbiota intestinal del humano adulto es un marcador de regímenes dietéticos propios de áreas rurales y cultura agraria, mientras que una mayor proporción de Bacteroides se asocia con residencia en regiones industrializadas y hábitos dietarios de la vida urbana.¹³

Por otra parte, algunos grupos de investigadores, han identificado que los productos del metabolismo de las proteínas del huésped, producidos  como resultado de la fermentación proteolítica, afectan negativamente al huésped, como en la resistencia a la insulina o la enfermedad renal diabética.¹³

La trimetilamina (TMA) derivada de la colina en la dieta se convierte en N-óxido de trimetilamina (TMAO) que a su vez se transforma en un metabolito circulante del microbio huésped y en el proceso aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, constituyéndose en un claro ejemplo de la relación entre la dieta y el microbioma, así como el impacto en la salud de la persona.^{13, 14}

Los investigadores han identificado que una dieta adecuada que comprenda las proteínas necesarias, los ácidos grasos omega 3 y 6, una dieta baja en grasas y un alto contenido de fibra y micronutrientes como vitaminas, zinc, hierro y selenio, puede influir positivamente en el sistema inmunológico.^{13, 14}

La dieta puede alterar el metabolismo del microbioma intestinal ya que muchos ingredientes de los alimentos no son absorbidos por el organismo, sino que se convierten en sustratos para la actividad metabólica de los microorganismos, que luego pueden producir otras moléculas útiles para el hospedador, por ejemplo, los hidratos de carbono no digeribles en la dieta son fermentados para producir ácidos grasos de cadena corta, que tienen funciones positivas para la salud del individuo. ¹³

El uso de antibióticos contribuye a la eliminación de microorganismos patógenos, sin embargo, su uso puede originar alteraciones que afectan la relación mutualista que hay entre la persona y su microbiota o dar lugar a la pérdida del equilibrio entre especies, incrementando la susceptibilidad a ciertas enfermedades, la colonización de patógenos oportunistas y la aparición de una desregulación de los elementos del sistema inmune.¹⁵

 A continuación, se presenta una relación de los efectos más significativos de los antibióticos en la microbiota intestinal y su impacto en la inmunidad de la persona (Tabla).¹⁵

Se ha evidenciado que el uso de antibióticos en la infancia temprana interfiere en el desarrollo normal de la microbiota intestinal,  hecho que es más marcado con los macrólidos de amplio espectro, utilizados con frecuencia para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias, reportándose una asociación con aumento del riesgo de patologías autoinmunes como la enfermedad intestinal inflamatoria, condiciones alérgicas como el asma, obesidad y otras condiciones metabólicas.¹⁶

De acuerdo con los expertos, “los antibióticos crean alteraciones estables y duraderas en la microbiota del intestino, debilitando la relación de esta comunidad mediante la interrupción de las asociaciones entre el hospedero y la microbiota. La pérdida de los rasgos mutualistas afecta a los miembros de la comunidad, generando cambios en los mecanismos homeostáticos que pueden producir resultados potencialmente desfavorables. ¹⁶