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Por mucho tiempo se creyó que el único factor de herencia era la secuencia de nucleótidos del ADN y que las variaciones en las características fenotípicas estaban determinadas solamente por mutaciones y por recombinaciones de dicha secuencia, sin embargo, en 1940, Conrad Waddington introdujo el concepto de epigénetica para denominar las interacciones entre genes y ambiente que definen el fenotipo.¹⁰

A partir de entonces, se ha recorrido un largo trecho y se han alcanzado grandes avances en la comprensión de los mecanismos que regulan la expresión genética, incluyendo la interacción con distintos elementos ambientales, demostrándose que “los factores a los que esté expuesta cada célula contribuyen a la selección de genes que expresa y que silencia”.¹⁰

En ese contexto, la epigénetica se define en la actualidad como el estudio de las modificaciones químicas experimentadas tanto por proteínas con dominios de unión al ADN, como por dicha estructura, sin alterar la secuencia de nucleótidos que la conforman, clasificándose estas alteraciones en sinérgicas potencialmente reversibles y hereditarias.¹⁰

En otras palabras, la epigénetica se encarga de modular la actividad de las secuencias de ADN y las características de transmisión de estas instrucciones de control – la expresión genética -,  de una generación a otra, influyendo en las características fenotípicas de los individuos, por ejemplo, en la susceptibilidad a desarrollar ciertas enfermedades o en la capacidad de la maquinaria metabólica disponible para procesar xenobióticos.¹⁰

Pero ¿Cómo se relacionan la microbiota, el microbioma, la genética y la epigenética?

Las filogenias de los mamíferos y su microbiota sugieren la existencia de una fuerte evidencia de la heredabilidad de la microbiota y aunque la herencia del padre no ha sido estudiada a profundidad, cada vez hay más pruebas que respaldan la herencia de la composición de la microbiota materna.

Por otra parte, las influencias ambientales tempranas sobre la microbiota intestinal durante las fases iniciales del desarrollo, pueden modificar su composición hacia perfiles salutógenos o patógenos que pueden persistir hasta la edad adulta y ejercer efectos duraderos sobre la salud y la enfermedad.

Algunos autores afirman que “las modificaciones epigenéticas inducidas por la microbiota intestinal pueden influir en la salud humana, habiéndose demostrado el potencial de la microflora para inducir cambios epigenéticos, por la evidencia de patrones específicos de gérmenes de modificación del ADN, después de la exposición a organismos comensales o patógenos en células humanas inmaduras de epitelios intestinales.” ¹¹

El papel de la microbiota como modulador epigenético está ganando cada vez más atención y, aunque los mecanismos subyacentes aún necesitan ser aclarados parcialmente, la evidencia actual respalda una correlación significativa entre la composición de la microbiota intestinal y los cambios en genes relevantes para el desarrollo inmunológico, metabólico y neurológico.¹¹

En este punto, es importante mencionar que el conjunto de las relaciones y organización a las que se somete un tejido determinado durante el desarrollo, conforma su constitución epigénetica o epigenotipo, por consiguiente, la aparición de un órgano es el producto del genotipo, y las condiciones con las que interactúa con el ambiente externo es su epigenotipo.

Así, el epigenoma se compone de compuestos químicos que modifican, o marcan el genoma, de manera que le dice qué hacer, dónde hacerlo y cuándo hacerlo. En tal sentido, células diferentes tienen diferentes marcas epigenéticas, que determinan la expresión o no de genes específicos y pueden ser transmitidas de una célula a otra y de una generación a otra.

Como se puede observar, existe una relación de doble vía entre la microbiota y la genética: la composición de la primera y su interacción con el organismo durante las diferentes etapas de la vida puede inducir modificaciones en los genes y los genes del individuo pueden cambiar la composición de la primera, aumentando o disminuyendo la predisposición a determinadas condiciones.

Actualmente se acepta que para alcanzar un estado de salud integral es necesario que la microbiota, particularmente la asociada al tracto gastrointestinal, también esté sana, siendo los principales indicadores de salud de la microbiota la cantidad de microorganismos y la cantidad de especies (biodiversidad).¹²

Ambos parámetros pueden evaluarse con los índices de biodiversidad tipo alfa, como el de Shannon, que refleja la heterogeneidad de una comunidad con base en el número de especies presentes y su abundancia relativa y el índice de Chao, que evalúa la abundancia y representación de cada especie.¹²

Se han publicado numerosas asociaciones entre estados patológicos y alteraciones de la microbiota, bien por presencia o aumento de determinados géneros de microorganismos, bien por lo contrario, ausencia o disminución de su concentración en uno o más ecosistemas del organismo.¹²

En el video “The human microbiome: A new frontier in health”, Susan Lynch, directora asociada del programa microbioma en Enfermedad Intestinal Inflamatoria y profesora del Departamento de Medicina – Gastroenterología de la Universidad de California – San Francisco, presenta una integración de los conceptos mencionados hasta este punto y sus implicaciones para la salud y la enfermedad de los seres humanos.

La colonización del organismo comienza durante el nacimiento, por la exposición a la microbiota vaginal, encontrándose diferencias significativas en las personas que nacen a través del canal vaginal y las que nacen por cesárea.^{5, 7, 8}

El proceso inicia en la piel del recién nacido y depende del mecanismo del nacimiento:  quienes nacen por vía vaginal, adquieren las bacterias que colonizan esta cavidad, mientras que los recién nacidos por cesárea, adquieren microorganismos que se encuentran en la piel de la madre, estando determinada la composición posterior de la microbiota por las interacciones entre dichos agentes y con el organismo del huésped.

En el parto  vaginal, la microbiota cutánea del neonato se asemeja a la de la vagina de la madre, con predominio de Lactobacillus spp y Prevotella spp, en contraste, si el nacimiento es por cesárea, se encontrarán comunidades bacterianas similares a las encontradas en la superficie de la piel de la madre, tales como estafilococos, Corynebacterium spp y Propionibacterium spp.

Los lactantes siguen captando nueva flora a través de sus interacciones habituales con otros seres humanos, incluida la alimentación y el juego, lo que da como resultado la aparición del microbioma en la piel, el intestino y las superficies mucosas, encontrándose diferencias asociadas a factores genéticos, edad, sexo, estilo de vida,  características del entorno, presencia de enfermedades locales o sistémicas, aplicación o administración de sustancias químicas y uso de medicamentos, entre otros.⁸

La microbiota alcanza su máxima diversidad en la adolescencia, permaneciendo estable hasta las últimas etapas de la vida, cuando comparativamente, pasa a tener menor diversidad y estabilidad, lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas a disbiosis.⁸

Figura. Microbiota a lo largo del ciclo vital. Fuente: https://www.gutmicrobiotaforhealth.com

Aunque la mayor parte de la literatura científica hace referencia a la microbiota intestinal, es importante recordar que la colonización del organismo por microorganismos comensales se da en diversas regiones, órganos y sistemas, incluyendo la cavidad oral, el estómago, el intestino delgado y grueso, el tracto respiratorio, la piel y el sistema genitourinario.

También es importante mencionar la relación de la microbiota con el desarrollo neurológico, el cerebro y el comportamiento, que parece desempeñar un papel determinante en el establecimiento de mecanismos de señalización que afectan a circuitos neuronales relacionados con la actividad motora, la ansiedad y otras funciones cerebrales.

De hecho, en los últimos años, se ha ido acumulando evidencia de la existencia de un eje microbiota – intestino – cerebro (Figura 1), considerado un sistema bidireccional, que en una vía contempla la acción del sistema nervioso central sobre la microbiota intestinal mediante cambios en la secreción, motilidad y/o permeabilidad intestinal o por vía neuronal mediante la liberación de sustancias por parte de las células enterocromafines y células inmunes.⁸

En la otra vía, la microbiota intestinal se comunica con el cerebro mediante la estimulación directa de ciertos receptores a través de aferentes vagales o de una vía humoral recientemente descrita, fenómenos que pueden alterar la morfología y la neuroquímica cerebrales, en concreto, los niveles de GABA y serotonina, con  implicaciones en la percepción del dolor visceral y en la modulación de la respuesta inmune y las emociones.⁸

Figura 2. Eje microbiota – intestino – cerebro

En cualquier caso, vale la pena recordar que cerca del 90% de la microbiota reside en el colon, órgano que alberga unos 38 billones de bacterias en una persona promedio, de 20 a 30 años de edad, lo que representa uno a dos kilos de bacterias, de 500 a 1.000 especies diferentes, principalmente Firmicutes, Bacteroidetes (que representan cerca del 90% de la microbiota intestinal), y en menor medida, Actinobacterias.^{7, 8}

Los más representativos del primer grupo son Lactobacillus y Clostridium, los del segundo grupo Bacteroides y Prevotella y los del tercero, Bifidobacterium. En el año 2011, se estableció una clasificación de los enterotipos (agrupaciones de la microbiota intestinal de acuerdo a estados de equilibrio) en tres grupos que se diferencian por la  variación en cada uno de los géneros predominantes: Bacteroides (enterotipo tipo 1), Prevotella (enterotipo tipo 2) y Ruminococcus (enterotipo tipo 3).⁸

Diferencias en la composición de la microbiota por sitios anatómicos. Fuente: Cho y Blaser. The human microbiome: At the interface of health and disease. 2012

Según los expertos, hay tres funciones primarias de la microbiota intestinal: nutrición y metabolismo, como resultado de la actividad bioquímica de la flora, incluyendo recuperación de energía en forma de ácidos grasos de cadena corta, producción de vitaminas y efectos favorables sobre la absorción de calcio y hierro en el colon;  protecciónfrente a la invasión de agentes infecciosos o el sobrecrecimiento de especies residentes en el organismo, con potencial patógeno y con funciones tróficas sobre la proliferación y diferenciación del epitelio intestinal, y sobre el desarrollo y modulación del sistema inmune.⁹ Veamos un poco más acerca de cada una de ellas:⁹

• Metabólicas

La flora entérica metaboliza los sustratos o residuos alimentarios no digeribles, el moco endógeno y los detritus celulares. El microbioma proporciona una gran variedad de enzimas y vías bioquímicas distintas de los recursos propios del organismo anfitrión. La fermentación de hidratos de carbono no digeribles tiene lugar fundamentalmente en ciego y colon derecho,  constituyendo una fuente de energía importante para la proliferación bacteriana, sí como para la producción de  ácidos grasos de cadena corta, dando lugar a recuperación de energía y a la conservación de  iones de calcio, hierro y magnesio a nivel cecal. Entre las funciones metabólicas se incluyen la producción de vitaminas (K, B12, biotina, ácido fólico y pantoténico) y la síntesis de aminoácidos a partir del amoníaco o la urea. El metabolismo anaeróbico de los péptidos y proteínas se produce en segmentos distales del colon, y también es fuente de ácidos grasos de cadena corta, pero al mismo tiempo, da lugar a la producción de sustancias potencialmente tóxicas como amoníaco, aminas, fenoles, tioles e indoles.

• De protección

La función defensiva de la microbiota incluye el efecto “barrera”, asociado con la producción de bacteriocinas y a la competición por los recursos del sistema, impidiendo la implantación de bacterias extrañas, así como el sobrecrecimiento de bacterias oportunistas presentes en el intestino, con proliferación restringida.

• Tróficas

Las bacterias intestinales pueden controlar la proliferación y diferenciación de las células epiteliales, habiéndose reportado por parte de algunos investigadores una disminución del mecanismo de crecimiento de las células epiteliales de las criptas colónicas de animales criados en condiciones de estricta asepsia en comparación con animales colonizados por flora comensal. Las bacterias también desempeñan un papel esencial en el desarrollo del sistema inmunitario. Animales criados en condiciones de asepsia estricta muestran baja concentración de células linfoides en la mucosa del intestino delgado, la estructura de los folículos linfoides está atrofiada y la concentración de inmunoglobulinas circulantes es anormalmente baja.

La colonización del organismo comienza poco después del nacimiento, por la exposición a la microbiota vaginal, encontrándose diferencias significativas en las personas que nacen a través del canal vaginal y las que nacen por cesárea.^{5, 7, 8}  El proceso inicia en la piel del recién nacido y depende del mecanismo del nacimiento:  quienes nacen por vía vaginal, adquieren las bacterias que colonizan esta cavidad, mientras que los recién nacidos por cesárea, adquieren microorganismos que se encuentran en la piel de la madre, estando determinada la composición posterior de la microbiota por las interacciones entre dichos agentes y por las interacciones con el organismo del huésped. En el parto  vaginal, la microbiota cutánea se asemeja a la de la vagina de la madre, con predominio de Lactobacillus spp y Prevotella spp, en contraste, si el nacimiento es por cesárea, se encontrarán comunidades bacterianas similares a las encontradas en la superficie de la piel, tales como estafilococos, Corynebacterium spp y Propionibacterium spp.  Los lactantes siguen captando nueva flora a través de las actividades habituales con otros seres humanos, incluida la alimentación y el juego, lo que da como resultado la aparición del microbioma en la piel, el intestino y las superficies mucosas, encontrándose diferencias asociadas a factores genéticos, edad y el sexo, estilo de vida,  características del entorno, presencia de enfermedades locales o sistémicas, aplicación o administración de sustancias químicas y uso de medicamentos, entre otros.⁸ La microbiota alcanza su máxima diversidad en la adolescencia, permaneciendo estable hasta las últimas etapas de la vida, cuando comparativamente, pasa a tener menor diversidad y estabilidad, lo que predispone a las personas de edad avanzada a enfermedades asociadas a disbiosis.⁸

Figura. Microbiota en el ciclo vital. Fuente: https://www.gutmicrobiotaforhealth.com

Aunque la mayor parte de la literatura científica hace referencia a la microbiota intestinal, es importante recordar que la colonización del organismo por microorganismos comensales se da en diversas regiones, órganos y sistemas, incluyendo la cavidad oral, el estómago, el intestino delgado y grueso, el tracto respiratorio, la piel y el sistema genitourinario. También es importante mencionar la relación de la microbiota con el desarrollo neurológico, el cerebro y el comportamiento, que parece desempeñar un papel determinante en el establecimiento de mecanismos de señalización que afectan a circuitos neuronales relacionados con la actividad motora, la ansiedad y otras funciones cerebrales. De hecho, en los últimos años, se ha ido acumulando evidencia de la existencia de un eje microbiota – intestino – cerebro (Figura 1), considerado un sistema bidireccional, que en una vía contempla la acción del sistema nervioso central en la microbiota intestinal mediante cambios en la secreción, motilidad y/o permeabilidad intestinal o por vía neuronal mediante la liberación de sustancias por parte de las células enterocromafines y células inmunes.⁸ En la otra vía, la microbiota intestinal se comunica con el cerebro mediante la estimulación directa de ciertos receptores a través de aferentes vagales o de una vía humoral recientemente descrita, fenómenos que pueden alterar la morfología y la neuroquímica cerebrales, en concreto, los niveles de GABA y serotonina, con  implicaciones en la percepción del dolor visceral y en la modulación de la respuesta inmune y las emociones.⁸

“El término “flora intestinal” utilizado antaño, pasó a desuso desde finales de la década de los años 90, al ser sustituido por “microbiota intestinal”, al considerar que la población bacteriana que la formaba, constituida por bacterias comensales o saprofitas, no era solamente un conglomerado de bacterias, sino un conjunto de microorganismos vivos con acciones efectivas de importancia sobre la salud humana” ¹

En los últimos años, se ha despertado un gran interés de la comunidad científica por entender el papel del microbioma y el microbioma en el proceso salud – enfermedad del organismo y en la patogenia de diferentes condiciones, entre las que se incluyen enfermedades autoinmunes, cáncer, obesidad, síndrome metabólico y patologías cardiovasculares, entre otras.²

La colonización microbiana de los seres humanos ocurre en diferentes órganos y sistemas, incluyendo la piel, el sistema genitourinario, la vía respiratoria y el tracto intestinal, lugares en que  establece una relación simbiótica con el hospedador y ayuda a mantener la homeostasis fisiológica.^{3, 4, 5}

Según Levy y Borenstein (2014), el microbioma humano, entendido como la comunidad de microorganismos que habita una región determinada y su interacción con el entorno, es un elemento clave para mantener la fisiología del huésped, la inmunidad innata, la resistencia a las infecciones, la recolección de energía y el mantenimiento de la eubiosis.^2,4

Y aunque se pensaba que estos microbios no habitaban más que en la piel, el intestino y las superficies mucosas, cada vez es más evidente que el microbioma humano se encuentra diseminado a lo largo del organismo humano y que se presencia y funcionalidad es crucial para la salud y el bienestar.^{6, 7}

El microbioma ha ido evolucionando con los seres humanos con el paso del tiempo, desarrollándose comunidades de microbios específicos en nichos anatómicos definidos. Y así como se puede esperar que ciertos tipos de plantas y animales se encuentren en diferentes regiones o pisos térmicos, pueden detectarse sistemas ecológicos microbianos similares en zonas anatómicas específicas.⁷

Veamos a continuación, algunos conceptos claves para entender el tema en el siguiente video, titulado “El universo invisible del microbioma humano”