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En el siguiente video, el doctor José Fernando Vera Chamorro, jefe de la sección Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá desde 1995. Profesor Asociado Clínico. Universidad de los Andes. Líder del Grupo de Investigación de Pediatría: “PediAFe”. Primer presidente y fundador del Colegio Colombiano de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (COLGAHNP), nos presenta un resumen de la evidencia en torno a la utilidad o no de administrar probióticos en pacientes con enfermedad diarreica aguda.

Síndrome de intestino irritable ^{5, 9}

La fisiopatología del síndrome de intestino irritable sigue siendo desconocida. Sin embargo, varias líneas de datos epidemiológicos, fisiológicos y clínicos han sugerido que las bacterias intestinales juegan un papel en la patogenia de la enfermedad.

Por otra parte, algunos investigadores han demostrado que la manipulación de la microbiota intestinal con probióticos puede afectar ciertas funciones intestinales, como la motilidad y la sensibilidad, que parecen relevantes en la patogenia del síndrome.

Varias revisiones sistemáticas y metanálisis, así como algunos ensayos clínicos, sugieren que ciertos probióticos tienen efectos beneficiosos generales sobre el dolor abdominal, la distensión, la flatulencia y la calidad de vida en pacientes con síndrome de intestino irritable, en comparación con placebo.

No obstante lo anterior, dichos estudios son muy heterogéneos, ya que analizan y comparan combinaciones y dosis de probióticos muy diferentes, y en algunos casos no cumplen con todos los requisitos metodológicos para establecer recomendaciones a plicables a toda la población.

Un estudio reciente confirmó que los síntomas de síndrome de intestino irritable mejoraron significativamente en el grupo de pacientes que recibieron B. infantis en comparación con placebo, observándose además, la normalización de la relación sérica IL-10/IL-12, lo que sugiere que podría ayudar a reducir un estado proinflamatorio asociado con esta condición.

L. plantarum es otro probiótico que se ha utilizado con resultados superiores al placebo, en el manejo de algunos síntomas en pacientes con este síndrome, específicamente, la cepa DSM 9843, que redujo significativamente la flatulencia y las cepas LPO 151 y 299 V52, que redujeron el dolor abdominal.

Sebastián Domingo y otros, realizaron dos metanálisis para evaluar el efecto de los probióticos sobre los síntomas del síndrome en general y el dolor abdominal en particular, concluyendo que los efectos beneficiosos de los probióticos sobre cada síntoma probablemente sean específicos de la cepa.

Estreñimiento funcional ^{5, 10}

Hay varios mecanismos de acción potenciales por los cuales los probióticos pueden ser beneficiosos en el estreñimiento funcional:

• Modificación de las anormalidades de la microbiota gastrointestinal identificadas en estos pacientes.
•  Regulación de la motilidad intestinal por parte de metabolitos de los probióticos.
•  Aumento de la producción de ácido láctico y ácidos grasos de cadena corta, reduciendo el pH luminal, mejorando el peristaltismo y r el tiempo de tránsito intestinal.

Diferentes estudios han concluido que, aunque los probióticos han demostrado algunos resultados prometedores en la mejoría del cuadro, – específicamente un aumento en el número medio de deposiciones por semana-, se necesitan estudios aleatorizados controlados de calidad antes de que puedan recomendarse de manera estandarizada en el tratamiento de esta condición.

Infección por H. pylori ^{5, 11}

En un metaanálisis del 2007, Tong y otros, demostraron que la administración de probióticos puede mejorar la tasa de erradicación de H. pylori y reducir la incidencia de eventos adversos asociados al tratamiento.

Este hecho ha sido confirmado por varios ensayos clínicos y metaanálisis posteriores, encontrándose que el uso de probióticos para complementar la terapia estándar de erradicación en pacientes infectados con H. pylori puede aumentar la tasa de erradicación en un 13% y reducir la tasa general de efectos adversos en aproximadamente 41%, independiente de la edad, el sexo o la dosis de probióticos administrados.

Entre los diferentes de probióticos utilizados para mejorar los resultados de las terapias de erradicación, destaca L. reuteri, especialmente la cepa DSM17648, que demostró capacidad para inhibir la colonización de la mucosa gástrica humana por H. pylori y produce reuterina, un antibiótico de amplio espectro con actividad comprobada contra este microorganismo.

Por mucho tiempo se creyó que el único factor de herencia era la secuencia de nucleótidos del ADN y que las variaciones en las características fenotípicas estaban determinadas solamente por mutaciones y por recombinaciones de dicha secuencia, sin embargo, en 1940, Conrad Waddington introdujo el concepto de epigénetica para denominar las interacciones entre genes y ambiente que definen el fenotipo.¹⁰

A partir de entonces, se ha recorrido un largo trecho y se han alcanzado grandes avances en la comprensión de los mecanismos que regulan la expresión genética, incluyendo la interacción con distintos elementos ambientales, demostrándose que “los factores a los que esté expuesta cada célula contribuyen a la selección de genes que expresa y que silencia”.¹⁰

En ese contexto, la epigénetica se define en la actualidad como el estudio de las modificaciones químicas experimentadas tanto por proteínas con dominios de unión al ADN, como por dicha estructura, sin alterar la secuencia de nucleótidos que la conforman, clasificándose estas alteraciones en sinérgicas potencialmente reversibles y hereditarias.¹⁰

En otras palabras, la epigénetica se encarga de modular la actividad de las secuencias de ADN y las características de transmisión de estas instrucciones de control – la expresión genética -,  de una generación a otra, influyendo en las características fenotípicas de los individuos, por ejemplo, en la susceptibilidad a desarrollar ciertas enfermedades o en la capacidad de la maquinaria metabólica disponible para procesar xenobióticos.¹⁰

Pero ¿Cómo se relacionan la microbiota, el microbioma, la genética y la epigenética?

Las filogenias de los mamíferos y su microbiota sugieren la existencia de una fuerte evidencia de la heredabilidad de la microbiota y aunque la herencia del padre no ha sido estudiada a profundidad, cada vez hay más pruebas que respaldan la herencia de la composición de la microbiota materna.

Por otra parte, las influencias ambientales tempranas sobre la microbiota intestinal durante las fases iniciales del desarrollo, pueden modificar su composición hacia perfiles salutógenos o patógenos que pueden persistir hasta la edad adulta y ejercer efectos duraderos sobre la salud y la enfermedad.

Algunos autores afirman que “las modificaciones epigenéticas inducidas por la microbiota intestinal pueden influir en la salud humana, habiéndose demostrado el potencial de la microflora para inducir cambios epigenéticos, por la evidencia de patrones específicos de gérmenes de modificación del ADN, después de la exposición a organismos comensales o patógenos en células humanas inmaduras de epitelios intestinales.” ¹¹

El papel de la microbiota como modulador epigenético está ganando cada vez más atención y, aunque los mecanismos subyacentes aún necesitan ser aclarados parcialmente, la evidencia actual respalda una correlación significativa entre la composición de la microbiota intestinal y los cambios en genes relevantes para el desarrollo inmunológico, metabólico y neurológico.¹¹

En este punto, es importante mencionar que el conjunto de las relaciones y organización a las que se somete un tejido determinado durante el desarrollo, conforma su constitución epigénetica o epigenotipo, por consiguiente, la aparición de un órgano es el producto del genotipo, y las condiciones con las que interactúa con el ambiente externo es su epigenotipo.

Así, el epigenoma se compone de compuestos químicos que modifican, o marcan el genoma, de manera que le dice qué hacer, dónde hacerlo y cuándo hacerlo. En tal sentido, células diferentes tienen diferentes marcas epigenéticas, que determinan la expresión o no de genes específicos y pueden ser transmitidas de una célula a otra y de una generación a otra.

Como se puede observar, existe una relación de doble vía entre la microbiota y la genética: la composición de la primera y su interacción con el organismo durante las diferentes etapas de la vida puede inducir modificaciones en los genes y los genes del individuo pueden cambiar la composición de la primera, aumentando o disminuyendo la predisposición a determinadas condiciones.

Actualmente se acepta que para alcanzar un estado de salud integral es necesario que la microbiota, particularmente la asociada al tracto gastrointestinal, también esté sana, siendo los principales indicadores de salud de la microbiota la cantidad de microorganismos y la cantidad de especies (biodiversidad).¹²

Ambos parámetros pueden evaluarse con los índices de biodiversidad tipo alfa, como el de Shannon, que refleja la heterogeneidad de una comunidad con base en el número de especies presentes y su abundancia relativa y el índice de Chao, que evalúa la abundancia y representación de cada especie.¹²

Se han publicado numerosas asociaciones entre estados patológicos y alteraciones de la microbiota, bien por presencia o aumento de determinados géneros de microorganismos, bien por lo contrario, ausencia o disminución de su concentración en uno o más ecosistemas del organismo.¹²

Las investigaciones realizadas a lo largo de los años han demostrado que los hábitos alimentarios son un regulador clave de la variación en el microbioma, sin embargo, aún no se ha alcanzado una comprensión clara de la forma como los componentes esenciales de la dieta regulan el microbioma o cómo estos componentes son metabolizados por el microbioma.¹³

Así las cosas, la dieta habitual parece ser el principal determinante de la composición microbiana del intestino, cuando se comparan muestras de distintas especies, siendo la variedad de alimentos de la dieta omnívora y el estilo de vida libre de nuestra especie, los principales determinantes de la misma.¹³

El incremento de la ingesta de proteínas y grasa animal, junto con la ausencia del consumo de fibra dietética, aumenta la cantidad de microorganismos tolerantes de las sales biliares y disminuye los niveles de especies que metabolizan los carbohidratos complejos de los vegetales. En contraste, el consumo abundante de fibra, frutas, verduras y otros vegetales, se asocia con incrementos importantes de las especies fermentativas.¹³

La mayor proporción de Prevotella en la microbiota intestinal del humano adulto es un marcador de regímenes dietéticos propios de áreas rurales y cultura agraria, mientras que una mayor proporción de Bacteroides se asocia con residencia en regiones industrializadas y hábitos dietarios de la vida urbana.¹³

Por otra parte, algunos grupos de investigadores, han identificado que los productos del metabolismo de las proteínas del huésped, producidos  como resultado de la fermentación proteolítica, afectan negativamente al huésped, como en la resistencia a la insulina o la enfermedad renal diabética.¹³

La trimetilamina (TMA) derivada de la colina en la dieta se convierte en N-óxido de trimetilamina (TMAO) que a su vez se transforma en un metabolito circulante del microbio huésped y en el proceso aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, constituyéndose en un claro ejemplo de la relación entre la dieta y el microbioma, así como el impacto en la salud de la persona.^{13, 14}

Los investigadores han identificado que una dieta adecuada que comprenda las proteínas necesarias, los ácidos grasos omega 3 y 6, una dieta baja en grasas y un alto contenido de fibra y micronutrientes como vitaminas, zinc, hierro y selenio, puede influir positivamente en el sistema inmunológico.^{13, 14}

La dieta puede alterar el metabolismo del microbioma intestinal ya que muchos ingredientes de los alimentos no son absorbidos por el organismo, sino que se convierten en sustratos para la actividad metabólica de los microorganismos, que luego pueden producir otras moléculas útiles para el hospedador, por ejemplo, los hidratos de carbono no digeribles en la dieta son fermentados para producir ácidos grasos de cadena corta, que tienen funciones positivas para la salud del individuo. ¹³

El uso de antibióticos contribuye a la eliminación de microorganismos patógenos, sin embargo, su uso puede originar alteraciones que afectan la relación mutualista que hay entre la persona y su microbiota o dar lugar a la pérdida del equilibrio entre especies, incrementando la susceptibilidad a ciertas enfermedades, la colonización de patógenos oportunistas y la aparición de una desregulación de los elementos del sistema inmune.¹⁵

 A continuación, se presenta una relación de los efectos más significativos de los antibióticos en la microbiota intestinal y su impacto en la inmunidad de la persona (Tabla).¹⁵

Se ha evidenciado que el uso de antibióticos en la infancia temprana interfiere en el desarrollo normal de la microbiota intestinal,  hecho que es más marcado con los macrólidos de amplio espectro, utilizados con frecuencia para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias, reportándose una asociación con aumento del riesgo de patologías autoinmunes como la enfermedad intestinal inflamatoria, condiciones alérgicas como el asma, obesidad y otras condiciones metabólicas.¹⁶

De acuerdo con los expertos, “los antibióticos crean alteraciones estables y duraderas en la microbiota del intestino, debilitando la relación de esta comunidad mediante la interrupción de las asociaciones entre el hospedero y la microbiota. La pérdida de los rasgos mutualistas afecta a los miembros de la comunidad, generando cambios en los mecanismos homeostáticos que pueden producir resultados potencialmente desfavorables. ¹⁶

1. Castañeda Guillot CD. Microbiota intestinal, probióticos y prebióticos. Enfermería Investiga. 2017; 2 (4):. Disponible en internet: http://dx.doi.org/10.29033/ei.v2n4.2017.07
2. Moreno del Castillo MC, Valladares García J, Halabe Cherem J. Microbioma humano. Revista de la Facultad de Medicina (México). 2018; 61(6): 7 – 19. 
3. Requena T, Velasco M. The human microbiome in sickness and in health. Revista Clínica Española. 2019; 221 (4): 233-240.
4. Chatterjee G, Negi S, Basu S et al. Microbiome systems biology advancements for natural well-being. Science of Total Environment. 2022. Edición electrónica anticipada. Disponible en internet en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0048-9697(22)03012-1
5. Chateerjee Y et al. Microbiome systems biology advancements for natural well-being. Sci Total Environ. 2022; 11:155915. doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.155915. Epub ahead of print.
6. Marchesi JM. The human microbiota and microbiome. Cardiff University. 2014
7. Khanna S, Tosh PK. Human Microbiome. Mayo Clin Proc. 2014; 89 (1): 107 – 114
8. Sebastián – Domingo JJ, Sánchez – Sánchez C. De la flora intestinal al microbioma. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2018; 110( 1 ): 51-56. 
9. Guarner F.. Papel de la flora intestinal en la salud y en la enfermedad. Nutr. Hosp.  2007; 22 ( Suppl 2 ): 14 – 19.
10. Epigenómica. Introducción, conceptos básicos y descripción. http://catarina.udlap.mx/u_dl_a/tales/documentos/lcf/hernandez_r_sc/capitulo1.pdf
11. Naranjo Logroño IE et al. Correlation of environment, nutrition, genetics, epigenetics, microbiota with neonatal fetus development. ESPOCH Congresses: The Ecuadorian Journal of S.T.E.A.M. Volume 1, Issue no. 6, DOI 10.18502/espoch.v1i6.9652
12. del Campo Moreno R et al. Microbiota en la salud humana: técnicas de caracterización y transferencia. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2018; 36 84): 241 – 245
13. Álvarez Calatayud G et al. Dieta y microbiota. Impacto en la salud. Nutr. Hosp. 2018; 35 (S6): 11-15. Disponible en internet en: https://dx.doi.org/10.20960/nh.2280
14. Cho I, Blaser M. The human microbiome: At the interface of health and disease. Nature. 2012; 13: 260 – 270
15. Montero García M. Efecto de los antibióticos en el microbioma intestinal. Repertorio Científico. 2016; 19 (1): 19 – 25
16. Cómo afectan los antibióticos en el desarrollo de la microbiota intestinal? Portal Infosalus. Disponible en internet en: https://www.infosalus.com/farmacia/noticia-afectan-antibioticos-desarrollo-microbiota-intestinal-20160127082933.html

Comprender las pautas que rigen la estabilidad del ecosistema microbiano implica focalizar la atención en una disciplina llamada ecología microbiana, campo que estudia los microorganismos, las interrelaciones que existen entre ellos y el ambiente donde viven.¹

Martin y otros (2009) intentaron explicar las reglas que rigen la estabilidad de los ecosistemas con el “Equilibrio de Nash”, parámetro que define un ecosistema en el que ninguno de los componentes se beneficia al cambiar su estrategia y en que el equilibrio existente es función de la cooperación entre todos los miembros y el éxito individual, basado en las elecciones estratégicas de una especie, depende de las elecciones de los demás.¹

El modelo definido por el “Equilibrio de Nash” permite la coevolución de organismos en competencia, que de otro modo se destruirían entre sí, lo que respalda la idea que la salud de los diferentes órganos y sistemas del organismo se encuentra sustentada en el equilibrio general de la comunidad microbiana específica.¹

La conciencia de que los componentes y/o metabolitos estructurales bacterianos son suficientes para inducir el desarrollo y la maduración de órganos y procesos fisiológicos en el hospedero, destaca la importancia del ecosistema microbiano para mantener la salud del organismo y prevenir la enfermedad.¹

La normalidad del ecosistema microbiano se denomina eubiosis, un concepto que puede definirse como el equilibrio fisiológico de los microorganismos que lo conforman y la flexibilidad necesaria para tolerar la intrusión de patógenos externos, normalmente contenidos en una condición de flujo regular.^1,2

La pérdida del equilibrio fisiológico de la composición de la microbiota se llama disbiosis, un concepto que puede definirse como un cambio en la composición de la microbiota en un sitio determinado del organismo, acompañado por una ruptura del mutualismo entre la microbiota y el hospedero.^{1, 2}

Es importante aclarar en este punto, que los cambios o las diferencias en la estructura de la población de la microbiota humana asociada no equivalen necesariamente a una disbiosis, sino que pueden ser representativos de la flexibilidad de estas poblaciones y son totalmente compatibles con la salud.^{1, 2}

En ese marco, la disbiosis puede definirse como una alteración negativa de la población microbiana asociada a la salud de la microbiota humana y a la consiguiente ruptura del equilibrio existente entre el huésped y los microbios residentes.^{2, 3, 4}

Por lo anterior, para algunos investigadores, la disbiosis es considerada  como un evento clave en la historia natural de múltiples patologías inflamatorias y sistémicas, hipótesis que se encuentra sustentada en los siguientes puntos: ^{2 – 4}

• En primer lugar, la disbiosis se refleja en una reducción de la diversidad microbiana general de la comunidad simbiótica correspondiente, observándose una reducción en la diversidad taxonómica y la pertenencia a especies de la microbiota en múltiples estudios de la microbiota intestinal humana en enfermedades, así como en modelos de infección animal.
• La segunda característica emergente de las comunidades disbióticas es una pérdida preferencial de organismos considerados beneficiosos para la salud humana y un aumento correspondiente de patobiontes, miembros de la microbiota comensal normal, con el potencial de causar daño al organismo
• Los impulsores de la disbiosis incluyen alteraciones ambientales, el estado de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped y en algunos casos, las actividades de bacterias individuales de baja abundancia, que son considerados en la actualidad como patógenos clave.
• El consenso de las investigaciones acerca de la relación existente entre disbiosis y enfermedad es que, en lugar de intentar identificar uno o más organismos etiológicos en un sistema microbiano tan complejo, debe entenderse la microbiota en su conjunto como el determinante patológico.
• Los cambios en la estructura de la población microbiana están íntimamente relacionados con la aparición de ciertas enfermedades, sin embargo, existe controversia entre los investigadores acerca del tipo de relación existente, correlación o causalidad, tema que requiere mayor investigación.

Aunque el concepto de eje microbiota – intestino – cerebro es relativamente nuevo, se acepta cada vez más que la microbiota residente puede ejercer una influencia considerable sobre el comportamiento del hospedero, siendo la comunicación bidireccional a lo largo del eje intestino – cerebro, un aspecto clave de la sinergia entre la microbiota y el huésped para acceder a las vías de señalización entre el intestino y el sistema nervioso, para modular el cerebro y el comportamiento del huésped (Figura 1).⁵

De acuerdo con investigaciones recientes, la relación entre los elementos que conforman el eje se encuentra mediada por  diferentes vías, incluyendo la estimulación directa del neumogástrico, la producción de neurotransmisores, hormonas o metabolitos como los ácidos grasos de cadena corta, o a través del sistema inmune, que se activa por la microbiota y libera citocinas que pueden actuar sobre el sistema nervioso central (Figura 2).⁵

La serotonina, producida en un 90% en el intestino, es regulada por la microbiota y aunque  esta relación puede parecer dudosa, ya que la molécula generada por las células intestinales no atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha demostrado que la microbiota actúa sobre los precursores serotoninérgicos y del transportador de serotonina, que participan en la activación y la modulación de la serotonina a nivel central.⁵

La microbiota interviene en la liberación de ácido γ – aminobutírico (GABA), acción mediada por algunas bacterias que contienen la enzima glutamato descarboxilasa y que degradan el glutamato presente en ciertos alimentos, facilitando su transformación en importante neurotransmisor, fundamental en la modulación del comportamiento del organismo humano.⁵

Es importante anotar que la mayoría de autores están de acuerdo en que la acción del ácido γ – aminobutírico y la serotonina es indirecta,  gracias a la acción sobre el sistema nervioso entérico, sin embargo, algunos otros, sugieren la existencia de un transportador de esta molécula en la barrera hematoencefálica, hecho que explicaría la penetración al sistema nervioso central y la modulación de la microbiota sobre su función en el cerebro.⁵

La microbiota también participa en la hidrólisis de los distintos polisacáridos en ácidos grasos de cadena corta, como el propionato, el butirato y el acetato, moléculas producidas en el intestino, que atraviesan la barrera hematoencefálica y llegan al hipotálamo, donde regulan los niveles de ácido γ – aminobutírico y glutamato, aumentan la expresión de péptidos anorexígenos y ayudan a mantener la integridad de dicha barrera.⁵

Las acciones de la microbiota también afectan al eje hipotálamo -hipofisiario – adrenal, regulando la liberación de cortisol, lo que se ha demostrado en modelos de ratones libres de gérmenes, en los que se han observado respuestas exageradas de citocinas inflamatorias ante situaciones de estrés y reducción de los niveles de corticosterona, mejor control del estrés y menor depresión en presencia de niveles elevados de L. rhamnosus.⁵

El tracto intestinal alberga una comunidad diversa de microorganismos, que han evolucionado junto con el sistema inmunitario de los seres humanos y aunque muchos de estos microbios ejecutan funciones críticas para la fisiología del hospedero, el sistema inmunitario debe controlar la comunidad microbiana para que se mantenga la dinámica de esta relación de interdependencia.⁷

Los patrones moleculares asociados a diferentes patógenos son la forma de presentación de la microbiota frente al sistema inmune, incluyendo los lipopolisacáridos, sustancias que  activan las células del sistema inmune, particularmente las del sistema innato, incluyendo macrófagos, neutrófilos y células dendríticas).⁵

Una vez activadas, producen citocinas inflamatorias (interleucina – 1a, interleucina – 1b, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina – 6), que atraviesan la barrera hematoencefálica y actúan sobre los receptores expresados en las neuronas y las células gliales, concretamente en la microglía, alterando su estado de activación y son capaces de actuar sobre los receptores de diferentes nervios aferentes promoviendo alteraciones de las señales desde el tubo digestivo hasta el sistema nervioso central.⁵

Por otra parte, la inmunoglobulina A secretora, producida por las células plasmáticas ubicadas en las placas de Peyer y en la lámina propia, favorece tanto el mantenimiento de las bacterias comensales como la neutralización de patógenos invasores, garantizando un ambiente antiinflamatorio, compartimentando las respuestas microbianas en el sistema inmune de la mucosa intestinal e induciendo tolerancia hacia la microbiota intestinal normal.⁶

Finalmente, se ha demostrado que la microbiota es capaz de facilitar la liberación de citocinas no inflamatorias, como las producidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos, que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y estimular la neurogénesis a nivel cerebral, lo que es considerado por algunos, como un factor protector frente a la isquemia.⁵