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Probióticos en medicina funcional

El primer paso para comprender el papel de prebióticos, probióticos, simbióticos y posbióticos en medicina funcional es entender el enfoque conceptual que la sustenta y las propiedades y funciones de estos productos en el organismo.^{1, 2}

¿Qué es la medicina funcional?

La medicina funcional es un enfoque dinámico de evaluación, prevención y tratamiento de enfermedades crónicas complejas que ayuda a identificar y mejorar las disfunciones en la fisiología y la bioquímica del organismo humano como método principal para restaurar la salud del paciente. ^{1, 2}

De acuerdo con los expertos, la medicina funcional reconoce que la enfermedad crónica casi siempre está precedida por un largo período de disminución de la función en uno o más sistemas del organismo y que regresar a los pacientes a la salud requiere revertir – o mejorar sustancialmente-, las disfunciones específicas que han contribuido a la enfermedad. ^{1, 2}

Tales disfunciones son el resultado de complejas interacciones entre los determinantes genéticos, el estilo de vida y las condiciones del entorno, factores que han de ser caracterizados cuidadosamente para entender y tratar de forma integral las alteraciones de salud resultantes de las alteraciones funcionales desencadenadas como consecuencia de pérdida de la homeostasis. ^{1, 2}

En ese contexto, cada persona, representa un conjunto único, complejo y entrelazado de interrelaciones que influyen sobre la funcionalidad intrínseca del organismo para el mantenimiento de la salud o el desarrollo de la enfermedad, elementos que son analizados en el marco del “árbol de la medicina funcional”,  un enfoque de órganos y sistemas, en que  la evaluación y el tratamiento abordan primero los desequilibrios clínicos centrales del paciente, los procesos fisiológicos fundamentales, los aportes ambientales y las predisposiciones genéticas, en lugar de dirigirse directamente al diagnóstico (Figura). ^{1, 2}

En ese marco, cualquiera que sea la naturaleza de los elementos que determinan el estado de salud de la persona, su influencia en el organismo humano es indiscutible, y muchas veces son poderosos agentes en la búsqueda de la salud, por lo que deben abordarse en su totalidad para proporcionar una solución de fondo a la salud de los pacientes. ^{1, 2}

Abordaje diagnóstico y terapéutico

Así las cosas, entre los elementos que deben ser tenidos en cuenta durante el abordaje diagnóstico y terapéutico de un paciente desde el enfoque de medicina funcional, se incluyen:

• Dieta (tipo y cantidad de alimentos, forma de preparación, contenido de carbohidratos, grasas y proteínas), aporte calórico y balance energético, entre otros.
• Cantidad de nutrientes, incluyendo los aportados por la dieta y los suplementos exógenos)
• Calidad del aire, el agua y el entorno ambiental, incluyendo presencia de xenobióticos y radiación.
• Microorganismos endógenos y exógenos
• Nivel y periodicidad de actividad física
• Factores psicosociales, incluyendo nivel de estrés, relaciones familiares, condiciones laborales, redes de apoyo social y comunitario, situación económica.

En cuanto a los procesos fisiológicos considerados fundamentales por la medicina funcional como determinantes del estado de salud o enfermedad, se incluyen:

• Comunicación intra y extracelular
• Bioenergética
• Replicación, reparación y mantenimiento de estructuras
• Integridad estructural de células, tejidos, órganos y sistemas
• Eliminación de residuos
• Protección y defensa
• Transporte y circulación

Probióticos en medicina funcional

Una forma sencilla de entender el tratamiento de medicina funcional es considerar el concepto que “si se aplica suficiente presión aguas arriba, puede producirse un gran efecto aguas abajo”, este concepto de encontrar “puntos de apalancamiento” puede comenzar examinando cómo los factores modificables del estilo de vida pueden impactar los efectos posteriores. 

Una de las recomendaciones básicas a considerar es el efecto de la dieta sobre la función metabólica y epigenética general de los pacientes, haciendo énfasis en el contenido y equilibrio de los diferentes nutrientes, el balance calórico – energético y el exceso o defecto de nutrientes o materiales de desecho en el organismo.

Además de los ajustes nutricionales, la administración de suplementos como resveratrol, ácidos grasos omega, N – acetilcisteína, diferentes vitaminas y minerales, ácidos grasos poliinsaturados, prebióticos y probióticos, contribuyen al control de fenómenos subyacentes a las enfermedades comunes, como la inflamación y a la restauración del equilibrio funcional.

Así las cosas, dadas las características, funciones y efectos de prebióticos, probióticos y simbióticos en el funcionamiento de los diferentes órganos y sistemas, elementos que han sido abordados de forma amplia en módulos anteriores, hay un lugar especial para dichos productos en los escenarios de prevención y promoción de la enfermedad en el enfoque funcional de la medicina.

De acuerdo con los expertos, los estudios desarrollados a la fecha ​​respaldan la acción beneficiosa de los probióticos, especialmente de los bacilos acidolácticos y las bifidobacterias, productos que pueden influir directamente en el organismo huésped a través de la modulación de la inmunidad o afectar a los microorganismos patógenos, mejorando la salud del huésped.³

La conciencia entre los consumidores con respecto a los efectos positivos de los probióticos ha desencadenado un crecimiento muy importante del mercado e impulsa a los fabricantes a buscar nuevas cepas con mejores características de efectividad, tolerancia y seguridad. ³

En el futuro, se puede predecir el amplio uso de microorganismos modificados genéticamente, lo que permitirá  seleccionar cepas con alta actividad metabólica y abrirá nuevas opciones para la aplicación directa de “postbióticos”,  factores solubles, secretados por bacterias vivas o liberados después de la lisis bacteriana que brindan beneficios fisiológicos al hospedero.³

Referencias bibliográficas

1. Jones D.S. Textbook of Functional Medicine. Institute for Functional Medicine. 2010
2. Hudson T. Functional Medicine. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America. 2020; 31 (4): 527 – 540.
3. Novik G, Savich V. Beneficial microbiota. Probiotics and pharmaceutical products in functional nutrition and medicine. Microbes and Infection. 2020; 22 (1): 8 – 18

La guía para el uso de probióticos en población pediátrica revisa el desarrollo y el papel de la microflora intestinal y examina evidencia que respalda el uso de diferentes probióticos para diversas condiciones patológicas infantiles. Se realizó una revisión de la literatura en inglés y francés usando Medline (1966 a 2011), la base de datos Cochrane y sitios web relevantes. PubMed se utilizó para identificar ensayos controlados aleatorizados relevantes y metanálisis que involucran el uso de probióticos en pediatría.

La actualización de la guía presenta un síntesis de la evidencia existente acerca del uso de probióticos en una serie de patologías gastrointestinales para las que existe al menos un ensayo clínico bien diseñado de que la administración oral de una cepa probiótica específica o un prebiótico es eficaz. 

1. Borase H et al. Probiotics: Health safety considerations. Probiotics in the Prevention and Management of Human Diseases: A Scientific Perspective. 2022: 449 – 463
2. Pradhan D et al. Comprehensive approaches for assessing the safety of probiotic bacteria. Food Control. 2020; 108: 106872.
3. Rychen G. Guidance on the characterisation of microorganisms used as feed additives or as production organisms. EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed. EFSA Journal. 2018; 16(3): e05206
4. Doron S, Snydman D.R. Risk and safety of probiotics. Clinical Infectious Diseases. 2015; 60: S129-S134
5. Floch MH. Probiotic safety and risk factors. Journal of Clinical Gastroenterology. 2013; 47(5): 375-376

Estudios clínicos en animales

Los ensayos de seguridad in vitro se ocupan principalmente de la identificación de cepas negativas falsas, sin embargo, un rasgo de virulencia puede simplemente no estar activo en las condiciones específicas en que se realizó el ensayo y permanecer indetectable en dicho contexto.⁴

Dado que la virulencia es un fenómeno complejo que muchas veces requiere una interacción activa con el huésped real para desencadenarse, los modelos in vivo son los más apropiados para evaluar dicho parámetro. Así, en respuesta a las preocupaciones existentes respecto a la seguridad de los probióticos, se han realizado varios estudios in vivo, no solo en animales de experimentación sanos sino también enfermos.⁴

Debido a la falta de disponibilidad de directrices claras sobre las normas de seguridad para alimentos nuevos y funcionales y preparados probióticos relacionados, los enfoques convencionales de evaluación de la seguridad, incluidos los utilizados para las pruebas toxicológicas propuestas por la OCDE, se utilizan como paso inicial en la evaluación de nuevos probióticos.³

Dichas pruebas, como dosis única de 14 días (aguda), dosis repetida de 28 días (subaguda) y dosis repetida de 90 días (subcrónica) de toxicidad oral en roedores, se utilizan comúnmente para evaluar la seguridad del consumo oral de probióticos.  Sin embargo, estas pautas son flexibles y deben adaptarse a las preguntas relevantes para el probiótico que se está probando.³

Genotoxicidad

El potencial para inducir cambios mutagénicos también se ha identificado como uno de los aspectos de seguridad de las cepas probióticas, aunque paradójicamente, la anti mutagenicidad se incluye entre las propiedades funcionales de las bacterias acidolácticas probióticas.^{2, 4, 5}

Muchos estudios a este respecto han evaluado la actividad mutagénica de las cepas probióticas mediante el ensayo de mutación inversa bacteriana, el ensayo cromosómico y la prueba de micronúcleos, sin que se haya identificado actividad o potencial mutagénico en las cepas evaluadas. ^{2, 4, 5}

Estudios en seres humanos

Además de las pruebas de seguridad in vitro y los ensayos de seguridad in vivo en modelos animales, la seguridad de probióticos seleccionados también se ha estudiado en varios ensayos clínicos a corto plazo en voluntarios humanos sanos, así como en algunos pacientes con enfermedades crónicas.²

La mayoría de estos estudios no detectaron ningún efecto adverso de los probióticos evaluados en la salud humana en comparación con los sujetos del grupo de control que recibieron placebo, siendo las presentaciones utilizadas bien toleradas y sin efectos secundarios aparentes.^{2, 4}

Varios estudios de vigilancia epidemiológica también han brindado evidencia razonable que respalda la seguridad de las bacterias acidolácticas, de hecho, un metaanálisis reciente en que se compilaron  muchos de los estudios de eficacia de la terapia con probióticos en la población de riesgo (enterocolitis necrotizante, neumonía asociada al ventilador, síndrome del intestino irritable e infección por VIH), sugiere que la intervención con probióticos es segura y bien tolerada en la mayoría de los casos.^{2, 4}

En cualquier caso, afirman los expertos, que teniendo en cuenta la vulnerabilidad de la diversa población humana que va a consumir estas cepas probióticas en forma de alimentos o suplementos dietéticos, es necesario realizar una prueba de seguridad integral y sistemática para cualquier nueva cepa, incluyendo:^{2, 4}

• Evaluación de seguridad preclínica, incluyendo la identificación adecuada de la cepa probiótica. 
• Pruebas de resistencia antimicrobiana transferible y actividad metabólica adversa.
• Pruebas in vivo del potencial infeccioso en modelos animales.
• Ensayos clínicos en seres humanos

Introducción

Aunque muchos seres humanos consumen probióticos en su dieta habitual, la evaluación de seguridad se ha convertido en un asunto prioritario dado que nuevas cepas, de orígenes no convencionales y cepas probióticas modificadas genéticamente, se encuentran en diferentes etapas de comercialización.¹

Adicionalmente, no hay muchos datos sobre los efectos adversos de los probióticos dada la escasez de estudios clínicos de base amplia y metodología rigurosa y la dificultad que existe para estandarizar las cepas y preparados que son utilizados en buena parte de las investigaciones realizadas.¹

Para garantizar la seguridad de los probióticos, se debe prestar especial atención a varias propiedades que podrían volverse nocivas para las personas, incluyendo la transferencia de genes, la producción de metabolitos nocivos y la inmunomodulación antes de que la cepa se introduzca en el mercado de consumo.¹

Otro elementos que requiere una consideración especial desde el punto de vista ético y biológico es la incorporación de probióticos en alimentos y piensos para animales y la probabilidad que las cepas utilizadas puedan “migrar” a los seres humanos, generando cambios inesperados en la microbiota de los mismos.¹

Conceptos generales

La mayoría de las bacterias del ácido láctico, como los lactobacilos, los lactococos y las bifidobacterias, se reconocen como organismos aptos para alimentos en el contexto de su larga historia de uso seguro, con casos raros de implicación en infecciones y bacteriemia, principalmente a través de la translocación de la luz intestinal a la circulación sanguínea.^{1, 2}

Varios estudios han revelado que los probióticos también se han aislado del pescado, la carne, los cereales, las frutas, las verduras, las legumbres y los productos lácteos, lo que sugiere que pueden formar parte de la microflora normal de estos alimentos, de consumo habitual en los seres humanos.^1,2

El consumo de probióticos durante un período muy prolongado y la exposición humana segura, con muy pocos problemas de salud pública insignificantes, ha llevado a que la mayoría de las cepas de lactobacilos, en particular Lactococcus y Lactobacillus, se clasifiquen como “GRAS” (generalmente reconocidas como seguras).³

Además, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ha otorgado a varias especies de Lactobacillus el estado de Presunción Cualificada de Seguridad (QPS), en función de sus criterios de evaluación de seguridad (establecimiento de identidad, conjunto de conocimientos, posible patogenicidad y uso final).³

En la actualidad, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ha otorgado el estatus de QPS a 36 especies de Lactobacillus, entre las que se incluyen: L. acidophilus, L. amylolyticus, L. amylovorus, L. animalis, L. alimentarius, L. aviaries, L. brevis, L. buchneri , L. casei, L.cellobiosus, L. collinoides, L. coryniformis, L. crispatus, L. curvatus, L. delbrueckii, L. diolivorans, L. farciminis, L. fermentum, L. gallinarum, L. gasseri, L. helveticus, L. hilgardii, L. johnsonii, L. kefiranofaciens, L. kefiri, L. mucosae, L. panis, L. paracasei, L. paraplantarum, L. pentosus, L. plantarum, L. pontis, L. reuteri , L. rhamnosus, L. sakei, L. salivarius y L. sanfranciscensis.³

No obstante lo anterior, hay que recordar que la seguridad de los probióticos, en particular de las nuevas cepas, algunas sin documentación de seguridad establecida, debe evaluarse cuidadosamente, antes de que sean utilizadas para el consumo humano.^{1, 4}

Después de todo, las bacterias acidolácticas probióticas son microorganismos viables y, al menos en teoría, pueden causar efectos perjudiciales en el huésped, incluyendo infecciones sistémicas, riesgo de actividades metabólicas nocivas, riesgo de efectos secundarios adyuvantes en el sistema inmunitario y riesgo de transferencia de genes.⁴

En todo caso, el ser humano en condiciones normales de salud, está protegido por capas de mecanismos constitutivos efectivos (superficies de la piel y mucosas; transferrina, fagocitos, complemento) y defensa específica (anticuerpos y células T citotóxicas) y la superficie de la mucosa gastrointestinal está cubierta por una gruesa capa de moco que ayuda a controlar la microflora normal y la contiene en sus sitios de residencia naturales, evitando la invasión del organismo a través del torrente sanguíneo.^{4, 5}

Para completar un proceso de infección, es necesario que las células bacterianas estén dotadas de ciertos factores de virulencia que puedan promover su colonización, invasión y escape del complejo sistema de defensa del hospedero, habiéndose muchos factores de virulencia para los patógenos comunes, incluyendo la capacidad para degradar la mucina o liberar proteasas sIgA, motilidad y quimiotaxis, presencia de cápsulas o lipopolisacáridos, propiedades de adhesión bien desarrolladas y capacidad para escapar de la acción de atrapamiento de la capa de mucina.^{4, 5}

En los lactobacilos, aunque tales factores virulentos no han sido reportados a la fecha, no se puede excluir completamente el potencial de cualquier microorganismo viable para causar una infección. Además, el potencial de adhesión de estas cepas a la mucosa intestinal y la posterior colonización se consideran pasos importantes para la patogenicidad porque pueden prolongar la persistencia en el intestino e implicar en bacteriemia.^{4, 5}

En cualquier caso, tampoco se puede descartar por completo la posibilidad de que se introduzcan en el torrente sanguíneo por difusión pasiva o cualquier procedimiento invasivo en el intestino o la cavidad oral o que en determinadas circunstancias, como la inmunosupresión o los casos en que se interrumpe la permeabilidad intestinal, como en la colitis y otras afecciones inflamatorias, estas bacterias pueden cruzar la barrera intestinal y entrar en el torrente sanguíneo en grandes cantidades, causando infección.^{4, 5}

De acuerdo con los expertos, los probióticos deberían ser extremadamente seguros y no deberían representar ningún riesgo para el huésped, sin embargo,  antes de la administración en seres humanos, debe llevarse a cabo una evaluación minuciosa para detectar la presencia de cualquier tipo de características patogénicas o propiedades de virulencia.^{4, 5}

1. Requena T, Velasco M. The human microbiome in sickness and in health. Revista Clínica Española.2021; 221: 233 – 240
2. Nagalingaam N et al. Probiotic strategies for treatment of respiratory diseases. Trends in microbiology. 2013; 21 (9): 485 – 492
3. Méndez – Malagón C et al. Role of probiotics in the management of respiratory infections. Probiotics in the Prevention and Management of Human Diseases: A Scientific Perspective. 2022: 383 – 396
4. Manzoor S et al. Role of probiotics and prebiotics in mitigation of different diseases. Nutrition. 2022; 96: 11602.
5. Peng J et al. Interaction between gut microbiome and cardiovascular disease. Life Sciences. 2018; 214: 153 – 157
6. Wang G et al. Probiotics-based interventions for diabetes mellitus: A review. Food Bioscience. 2021; 43: 101172
7. Seesandra et al. The human microbiome and cancer. Cancer Prev Res. 2017;10(4): 226 – 234
8. Bedada T.L et al. Probiotics for cancer alternative prevention and Treatment. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2020; 129: 110409

Avances científicos recientes han contribuido a la comprensión de la compleja relación existente entre la microbiota, el microbioma y el cáncer.⁷

Aunque los hallazgos que asocian el microbioma humano con diferentes tipos de cáncer son de naturaleza preliminar, algunos insinúan posibles nuevas relaciones entre microorganismos y cáncer que no se habían evidenciado antes del advenimiento de la secuenciación de alto rendimiento.⁷

El cuerpo humano está continuamente expuesto a células microbianas, tanto residentes como transitorias, así como a sus productos, incluidos metabolitos tóxicos, cuya circulación puede contribuir a la aparición o progresión del cáncer en lugares distantes de donde reside un microorganismo en particular.⁷

Aunque el microbioma influye en la carcinogénesis a través de diferentes mecanismos, el vínculo más fuerte se da a través del sistema inmunológico, ya que este desempeña un papel esencial en la activación, formación y modulación de la respuesta de defensa del hospedero.⁸

Diferentes grupos de investigadores han demostrado que las cepas probióticas L. fermentum NCIMB-5221 y L. fermentum 8829 activan la supresión de las células del cáncer colorrectal y promueven la proliferación normal de células epiteliales del colon mediante la generación de SCFA.⁸

Esta capacidad también se comparó con L. acidophilus ATCC 314 y L. rhamnosus ATCC 51303, otros dos probióticos previamente identificados por tener actividad antitumoral, encontrándose que las cepas del primero disminuyen la proliferación de dos líneas celulares de CRC (Caco-2 y HRT-18) in vitro.⁸

Los principales mecanismos de acción de los probióticos con actividad anticancerígena y antimutagénica son:⁸

• Unión, degradación e inhibición de mutágenos.
• Prevención de procarcinógenos y conversión de carcinógenos nocivos, tóxicos y altamente reactivos.
• Disminución del pH intestinal por ácidos grasos de cadena corta no digeribles.
• Secreción de moléculas antiinflamatorias que fortalecen la inmunidad innata.

En resumen, los probióticos son útiles para eliminar el riesgo de varios tipos de cáncer y controlar los efectos adversos de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía, siendo más efectivos cuando se usan con prebióticos, estando relacionados sus efectos con las cepas de bacterias u hongos, la dosis administrada, sus propiedades metabólicas y el tiempo de exposición.⁸

Los microorganismos intestinales juegan un papel muy importante en el mantenimiento de la homeostasis en el cuerpo, de hecho, diferentes grupos de investigadores han identificado a la disbiosis intestinal como una de las principales causas de obesidad, diabetes mellitus y muchas otras enfermedades crónicas.⁶

Un ensayo clínico identificó diferencias significativas entre la microbiota aislada de heces de pacientes diabéticos y no diabéticos en cuanto a la composición, el número y la concentración de las principales cepas, encontrándose además variaciones en la composición en diferentes tipos de diabetes y entre humanos y modelos animales de experimentación con el mismo tipo de diabetes.⁶

Entre los mecanismos que subyacen a la relación entre disbiosis y diabetes mellitus, se han descrito:⁶

• Cambios en los procesos del metabolismo de los ácidos biliares y la transducción de señales del metabolismos de la glucosa, los lípidos y los ácidos biliares, con aumento el riesgo de sobrepeso, hiperlipidemia y diabetes.
• Alteraciones en los ácidos grasos de cadena corta, que pueden activar los receptores acoplados a proteína G41 (GPR41) y 43 (GPR43), promover la liberación de hormonas gastrointestinales y regular la liberación y la sensibilidad a la insulina.
• Cambios en la permeabilidad intestinal con afectación de la función de barrera frente a microorganismos exógenos y sus productos, incluidas endotoxinas bacterianas.

Cada vez más, los modelos animales y los experimentos clínicos están demostrando los efectos beneficiosos de los probióticos para aliviar la diabetes, que incluyen la reducción de las concentraciones de glucosa en sangre, la mejora de la resistencia a la insulina, la regulación de la microbiota intestinal y el alivio de los síntomas relacionados con la diabetes.⁶

Varios estudios han demostrado que varias cepas de probióticos pueden reducir la glucosa en sangre, mejorar la sensibilidad a la insulina, modular el metabolismo de los aminoácidos, reducir la inflamación sistémica y modular el proceso de estrés oxidativo asociado a la diabetes, incluyendo Lactobacillus spp., L. rhamnosus, L. paracasei, L. plantarum y L. casei.⁶

Aunque varios probióticos pueden reducir la concentración de glucosa en sangre y mejorar la resistencia a la insulina, existen diferentes mecanismos de acción, que funcionan de forma aislada o en conjunto, de acuerdo con las cepas administradas:⁶

• Reducción de la producción de lipopolisacáridos (LPS)
• Prevención de la reducción y/o restauración de proteínas de unión estrecha.
• Aumento de la expresión de IL-10.
• Reducción del contenido de factores inmunes TNF-α, IL-6.
• Regulación de la expresión del gen de citoquinas en el bazo.
• Reducción del nivel de citoquinas inflamatorias.
• Regulación de la  microbiota, protección de la integridad de la barrera intestinal.
• Disminución de la leptina.
• Aumento del GLP-1
• Aumento del contenido de ácidos grasos de cadena corta.
• Aumento de la expresión de genes del metabolismo de la glucosa y los lípidos.
• Disminución de la expresión de peróxido de glutatión, superóxido dismutasa y glutatión.

En resumen, la relación causal entre disbiosis y diabetes, así como  los mecanismos subyacentes no se han dilucidado por completo, siendo necesario realizar estudios adicionales para complementar la evidencia disponible. La investigación existente indica que los probióticos pueden mejorar la homeostasis de la microbiota y controlar enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus, la obesidad y algunas dislipidemias.⁶