Archivos: Temas

En los últimos años, se ha demostrado que la microbiota intestinal y sus metabolitos desempeñan un papel fundamental en la aparición y el desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, incluidas hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y fibrosis miocárdica.⁵

El tracto gastrointestinal humano es un ecosistema de gran complejidad en el que se albergan billones de microorganismos que secretan cientos de metabolitos, entre los que se incluyen trimetilamina – N – óxido (TMAO) y ácidos grasos de cadena corta, moléculas de gran interés como dianas terapéuticas en la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.⁵

Diferentes grupos de investigadores han demostrado la existencia de una correlación positiva entre los niveles de trimetilamina – N – óxido en la predicción del riesgo cardiovascular, incluso después del ajuste de los factores de riesgo tradicionales y, por el contrario, una correlación negativa entre la concentración de  ácidos grasos de cadena corta y el control de la tensión arterial.⁵

El microbioma intestinal, especialmente el phylum Synergistetes, el phylum Spirochaetes, la familia Lachnospiraceae, la familia Syntrophomonadaceae y el género Tissierella Soehngenia, presentan una tendencia a la elevación en modelos animales de infarto de miocardio agudo.⁵

En la misma línea, niveles  elevados de TMAO se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos, incluido el infarto de miocardio en pacientes con accidente cerebrovascular y pueden predecir resultados adversos de mortalidad por todas las causas o reinfarto dos años después del evento inicial.⁵

Por otra parte, gracias a la función que cumplen los probióticos en la absorción de lípidos en el intestino delgado y en la incorporación del colesterol en sus membranas celulares, ayudan a controlar los niveles de colesterol en la sangre, confirmándose en los últimos años que las bacterias acidolácticas intestinales tiene un marcado efecto hipocolesterolémico.⁴

Entre las cepas de lactobacilos que reducen los niveles de colesterol se incluyen Streptococcus, Lactobacillus y Bifidobacterium, planteándose por parte de varios grupos de investigadores su utilización como complemento alimenticio para disminuir los niveles de colesterol y generar prevención cardiovascular primaria en personas con niveles elevados de esta molécula.^{4, 5}

En resumen, las terapias dirigidas a la microbiota intestinal y los metabolitos, incluidos los prebióticos y probióticos, representan nuevas alternativas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, sin embargo, la investigación existente en este campo es solo la punta del iceberg, siendo necesario avanzar en la comprensión de los mecanismos moleculares y genéticos de la microbiota intestinal en la patogenia de este grupo de patologías.^{4, 5}

La observación por microscopía electrónica en cortes de cerebro humano, de bacterias asociadas con astrocitos, sin estar relacionadas con una infección, ha sido propuesta por algunos grupos de investigadores como sugestiva de la existencia de una “microbiota cerebral” y aunque los resultados de este estudio necesitan ser confirmados mediante investigaciones adicionales, en general se acepta que la actividad metabólica de la microbiota intestinal afecta al sistema nervioso central.^1,4

Algunos investigadores han informado que las bacterias intestinales pueden sintetizar neurotransmisores como la serotonina, el ácido gamma – aminobutírico, la norepinefrina, la dopamina y la acetilcolina, entre otros y que hay evidencia de que la administración de psicofármacos tiene un impacto significativo sobre la microbiota intestinal.¹

Más allá de los estudios realizados en animales de laboratorio, el principal impacto de la disbiosis intestinal en el sistema nervioso central de los seres humanos es su asociación con la aparición de ciertos tipos de depresión, evidenciándose que muchos pacientes afectados por esta condición tienen niveles intestinales bajos de Faecalibacterium, en comparación con controles sanos y personas con depresión que responden al tratamiento.^{1, 4}

Un estudio que incluyó 1054 personas observó la ausencia de microorganismos de los géneros Coprococcus y Dialister en pacientes con depresión, independientemente de si recibían o no tratamiento con antidepresivos. Pro otra parte, Faecalibacterium y Coprococcus se han asociado de forma consistente con indicadores de una mejor calidad de vida y una mayor producción de ácido gamma – aminobutírico y metabolitos de dopamina.¹

También se han observado diferencias en la composición y funcionalidad de la microbiota intestinal de pacientes con trastornos de conducta como el trastorno del espectro autista, dificultades de aprendizaje, trastornos alimentarios y adicciones y con patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la demencia tipo Alzheimer.⁴

Varias investigaciones realizadas en los últimos años para aclarar los efectos de la microbiota intestinal en el sistema nervioso central han permitido observar que la transferencia de señales reguladoras entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central soporta un sistema de comunicación interactivo bidireccional conocido como eje microbiota  – intestino – cerebro.⁴

La administración de L. helveticus R0052 y B. longum R0175 a individuos sanos en el marco de un ensayo controlado, aleatorizado, se vio asociada a disminución de la ansiedad, hecho que se corroboró en un estudio paralelo, en el que se administró la cepa Shirota de L. casei a pacientes con síndrome de fatiga crónica, evidenciándose una reducción de los síntomas de ansiedad. ⁴

También se ha descubierto que diferentes tipos de bacterias intestinales producen sustancias químicas neuroactivas comparables a las que se encuentran presentes en el cerebro del hospedero, por ejemplo, cepas intestinales de L. brevis DPC6108 y B. dentium producen niveles significativos de ácido γ – aminobutírico, un neurotransmisor cerebral que contribuye a disminuir la prevalencia de ansiedad y depresión en seres humanos.⁴

El tracto respiratorio alberga múltiples comunidades microbianas autóctonas, desde las fosas nasales hasta los alvéolos pulmonares, encontrándose las concentraciones más altas en las vías respiratorias superiores.¹

Esta microbiota contribuye a la defensa contra la colonización e infección por patógenos en la mucosa respiratoria y por tanto impide su avance a lo largo del tracto respiratorio. Las condiciones de aumento de la temperatura y la humedad relativa, así como las presiones parciales de oxígeno y dióxido de carbono con gradientes opuestos, afectan a poblaciones específicas que son características de cada nicho definido en este tramo. 

La microbiota nasal es similar a la microbiota de la piel, en la que predominan Staphylococcus, Propionibacterium y Corynebacterium; la microbiota nasofaríngea es más variada y diversa, con presencia de Haemophilus y Streptococcus, así como géneros representativos de la región anterior. 

En la orofaringe, las comunidades bacterianas también son diversas e incluyen Streptococcus, Neisseria y anaerobios como Veillonella y Prevotella, por su parte, la microbiota pulmonar, en condiciones saludables, está conformada por una comunidad transitoria de microorganismos de la nasofaringe y la orofaringe, como resultado del equilibrio entre los gérmenes que viajan a esta región y son eliminados posteriormente.^{1, 2}

Se han identificado miembros específicos de la microbiota del nicho nasofaríngeo que pueden excluir activamente patógenos respiratorios, como la capacidad de S. epidermidis para excluir S. aureus a través de la secreción de serina – proteasas que eliminan las biopelículas creadas por el patógeno.^{1, 2}

Otros componentes de la microbiota autóctona de las vías respiratorias superiores, como Dolosigranulum y Corynebacterium, se han asociado con la salud respiratoria y la exclusión de Streptococcus pneumoniae, en la misma línea, el predominio de Moraxella, Streptococcus y Haemophilus en la región nasofaríngea se ha visto asociado con infecciones respiratorias agudas en niños y riesgo de bronquiolitis y neumonía.^{1, 2}

El crecimiento excesivo de una determinada especie bacteriana puede conducir a una reducción de la riqueza de la microbiota pulmonar y se ha asociado con la progresión de enfermedades como la fibrosis quística y las sobreinfecciones relacionadas con esta condición patológica, incluyendo la presencia de Bdellovibrio y Vampirovibrio, que podrían contribuir a controlar la colonización crónica del tracto respiratorio.^{1, 2}

Eje gastrointestinal – respiratorio

Además de la administración localizada directa de especies microbianas o sus moléculas bioactivas protectoras a la mucosa respiratoria, la manipulación de las comunidades microbianas ubicadas en el tracto gastrointestinal distal está siendo estudiada desde hace varios años, como otro enfoque para el tratamiento de enfermedades respiratorias.²

El número de ensayos clínicos de suplementos de probióticos para tratar enfermedades respiratorias ha aumentado drásticamente en los últimos años, la mayoría de estos implican enfoques de administración oral, lo que sugiere que el microbioma intestinal regula, al menos en parte, la salud respiratoria.²

Aunque la mayor parte de los estudios se centran en eventos infecciosos agudos, se han demostrado mejoras similares en la salud respiratoria para enfermedades respiratorias crónicas como el asma y la fibrosis quística, tanto en modelos animales como en estudios clínicos.²

Otro mecanismo potencial que subyace al papel de la microbiota gastrointestinal en la modulación de las respuestas inmunitarias en sitios remotos del intestino distal es a través del metabolismo microbiano.²

Así las cosas, aunque enfermedades específicas del tracto respiratorio como la sinusitis crónica, pueden estar confinadas al nicho sinusal y resolverse simplemente mediante enfoques de restauración de microbios localizados, también es plausible que una estrategia adyuvante de suplementos orales de microbios e intervención dietética (para mantener la colonización por las especies introducidas) puede aumentar la eficacia y, en última instancia, mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes.²

Este enfoque doble puede ser particularmente eficaz para los pacientes que han perdido especies microbianas gastrointestinales protectoras debido a la administración de múltiples ciclos de antimicrobianos orales o a la influencia de otros factores exógenos para controlar el problema a nivel de los senos paranasales.²

A la fecha no se han definido con precisión las cepas o especies útiles para suplementación microbiana en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, sin embargo, hay una convergencia de evidencia que indica que las superficies mucosas sanas en el tracto respiratorio, gastrointestinal y vaginal están colonizadas por bacterias acidolácticas, que podrían actuar como especies pioneras para dar forma a los ecosistemas de dichas mucosas, permitiendo la colonización conjunta por especies filogenéticamente distintas que comparten atributos similares y promueven la homeostasis.²

En conclusión, de acuerdo con los expertos, a pesar de la falta de estudios clínicos de alta calidad metodológica sobre el papel de los probióticos en la salud respiratoria, la evidencia existente sugiere que  su administración puede tener efectos beneficiosos en patologías respiratorias con alto componente inflamatorio, teniendo en cuenta su capacidad de modular el sistema inmunológico tanto directa como indirectamente.³

Aunque se habla más de las bacterias, la microbiota humana también está compuesta por diferentes especies de hongos, varios 3 phylum (Ascomycota, Lasidiomycota y otros) y 15 géneros (Aspergillus, Alternaria, Candida, Cryptococcus, Epicoccum, Malassezia, Penicillium, Saccharomyces, Trichosporum, entre otros).

En la siguiente inforgrafía, publicada en la revista Nature Reviews: Immunology se observa un mapa de la micobiota del organismo humano, tanto en condiciones de salud como en situaciones de enfermedad

1. Corell A. Inmunología de la piel. Portal Inmunomedia. Disponible en internet en: https://www.immunomedia.org/inmunologia-de-la-piel/
2. Moreno del Castillo MC, Valladares García J, Halabe Cherem J. Microbioma humano. Revista de la Facultad de Medicina (México). 2018; 61(6): 7 – 19.
3. Byrd AL. The human skin microbiome. Nature Reviews Microbiology. 2018; 16: 143 – 155. 
4. Cooke A, Bedwell C, Campbell M, McGowan L, Ersser SJ, Lavender T. Skin care for healthy babies at term: a systematic review of the evidence. Midwifery, https://doi.org/10.1016/j.midw.2017.10.001
5. Patiño L.A, Morales C.A. Microbiota de la piel: el ecosistema cutáneo. Revista Asociación Colombiana de Dermatología. 2013; 21: 2: 147 – 158.
6. Puma J.P, Montes – Madariaga E.S., Ortiz Benique Z.N, Valdivia Silva J.E. Microbioma cutáneo: Homeostasis y disbiosis, una nueva perspectiva en las enfermedades de la piel. Dermatol Perú. 2019; 29 (3): 176 – 183
7. Requena T, Velasco M. The human microbiome in sickness and in health. Revista Clínica Española.2021; 221: 233 – 240
8. Cho I, Blaser M. The human microbiome: At the interface of health and disease. Nature. 2012; 13: 260 – 270 
9. Baquerizo – Nole K et al. Probiotics and prebiotics in Dermatology. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014; 71 (4): 814 – 821.
10. Fuchs – Tarlovsky V et al. Probiotics in dermatologic practice. Nutrition. 2016; 32 (3): 289 – 295.
11. Medina – Torres E.A et al. El uso de probióticos y los beneficios sobre el sistema inmune. REB . 2014; 33 (3): 77 – 85.
12. Toche P. Visión panorámica del sistema inmune. Revista Médica Clínica Las Condes. 2012; 23 (4): 446 – 457
13. Thipe VC et al. The role of probiotics in maintaining immune homeostasis. Probiotics in the Prevention and Management of Human Diseases: A Scientific Perspective. 2022: 41 – 58

El fracaso de los antibióticos para tratar las biopelículas ha llevado a los científicos a buscar modalidades basadas en el principio de que los probióticos desplazan a los patógenos, en ese contexto, los resultados de un estudio en ratones demostraron que la aplicación tópica de L plantarum inhibe la colonización de Pseudomona aeruginosa, mejora la reparación de tejidos e incrementa la efectividad de la fagocitosis en heridas por quemaduras. 

Por otra parte, estudios clínicos realizados en pacientes con quemaduras de segundo y tercer grado evidenciaron que la aplicación de L plantarum fue tan efectiva como la sulfadiazina de plata para disminuir la carga bacteriana, promover la aparición de tejido de granulación y la cicatrización de heridas.⁹

Después de un mes de tratamiento tópico con L. plantarum, se observó una reducción del 90% en el área de úlceras crónicas de miembros inferiores en pacientes diabéticos (43%) y no diabéticos (50%), así como una disminución significativa de las unidades formadoras de colonias después de los cinco primeros días. 

La fisiopatología del acné implica un exceso producción de sebo, hiperqueratinización folicular, hipercolonización por Propionibacterium acnes e inflamación, factores que pueden agravarse con la exposición a estrés, fenómeno que a al vez, puede alterar el revestimiento intestinal, fomentando el crecimiento excesivo de bacterias, reduciendo el tiempo de tránsito intestinal y comprometiendo por esta vía, la barrera intestinal.

El 54 % de los pacientes con acné vulgar tienen alteraciones marcadas en la microflora intestinal, siendo el estreñimiento más frecuente en adolescentes con enfermedades de las glándulas sebáceas, incluido el acné, y las concentraciones de lactobacilos y bifidobacterias, mucho más bajas en pacientes con estreñimiento.⁹

Entre los beneficios potenciales de los probióticos sistémicos en el tratamiento del acné, se encuentran:⁹

• Disminución de la inflamación, que puede asociarse con la regulación a la baja de la expresión génica relacionada con la liberación de citoquinas inflamatorias y el reclutamiento de células T CD8 patógenas.
• Disminución de la producción de sebo y menor colonización folicular por P. acnes, disminuyendo los mecanismos subyacentes a la inflamación.

Un ensayo clínico reciente mostró una mejora clínica del 80% en pacientes con acné después de la suplementación oral de L. acidophilus y L. bulgaricus y otro estudio mostró una mejora estadísticamente significativa en el recuento de lesiones inflamatorias, el recuento total de lesiones y el grado clínico del acné después del consumo diario de Lactobacillus durante doce semanas en comparación con el consumo de placebo.⁹

La aplicación de probióticos tópicos, como S. thermophilus, aumentó la producción de ceramida, la retención de agua y mejoró la función de la piel como barrera de protección en un régimen de tratamiento tópico de siete días, sin embargo, dado el tamaño de la muestra, los resultados no son extrapolables a la población.⁹

El efecto de los probióticos en el control de las enfermedades alérgicas podría estar relacionado con la hipótesis de la higiene, que sugiere que la falta de exposición a los microorganismos que conforman la microbiota en las primeras etapas de la vida puede afectar el desarrollo del sistema inmunológico y aumentar la susceptibilidad a las condiciones de naturaleza alérgica.⁹

Las enfermedades alérgicas están asociado con un desequilibrio en la activación de las citoquinas producidas por los linfocitos T ayudadores (TH1/TH2),  se ha sugerido que los probióticos inhiben la respuesta TH2 mientras estimulan la producción de citocinas TH1, como el interferón gamma (IFN-g).⁹

Además, se ha observado disminución de las células T reguladoras (Tregs), que son actores cruciales de la respuesta inmunitaria y cuya cantidad, en personas con dermatitis atópica, está inversamente correlacionada con la inmunoglobulina E (IgE), la eosinofilia y los niveles de IFN-g, efectos que han sido corregidos por los probióticos en estudios llevados a cabo en modelos murinos.⁹

Por otra parte, diferentes grupos de investigadores han demostrado que L. paracasei acelera la recuperación de la función de barrera de la piel, otro de los mecanismos involucrados en la aparición de cuadros de dermatitis atópica, que dichos sea de paso, también parecen afectar la mucosa y la microflora intestinal, permitiendo la transferencia de antígenos exógenos.⁹

Recientemente se ha demostrado que los prebióticos, al igual que los probióticos, pueden disminuir la generación de productos de fermentación tóxicos y modular los parámetros inmunológicos de las personas, incluido el equilibrio TH1/TH2, lo que podría ser beneficioso para los pacientes con dermatitis atópica.⁹

Según los resultados de diversos estudios, el uso de probióticos puede generar una reducción del 20% al 24% en la incidencia de dermatitis atópica pediátrica, sin embargo, no se conocen plenamente los efectos de esta intervención a largo plazo en la prevención de esta condición alérgica de la piel.⁹

El impacto del tratamiento de la dermatitis atópica con probióticos es menos claros que los efectos en la prevención, dada la escasez de estudios acerca del tema, la baja cantidad de pacientes incluidos en las muestras analizadas y la heterogeneidad en los diferentes aspectos metodológicos y aunque parecen tener un papel prometedor en ensayos clínicos aislados, los metanálisis no han demostrado eficacia terapéutica.⁹

La disbiosis, también denominada disbacteriosis, hace referencia a un desequilibrio en la composición y/o en la función de los microorganismos que han colonizado alguna superficie del cuerpo humano, condición que puede estar asociada a la aparición de patologías como la dermatitis atópica, la dermatitis seborreica, la psoriasis y el eritema tóxico neonatal, una condición relacionada con una respuesta inmune anormal frente a la colonización de los folículos pilosos por parte de microorganismos comensales, desde el primer día de vida.^{6, 7}

En este punto, es importante recordar que varios microorganismos de la microbiota de la piel pueden ser patógenos oportunistas bajo ciertas condiciones:

• La presencia de heridas o de inmunosupresión, puede dar lugar al comportamiento patógeno de S. epidermidis.^{7, 8}
• Alteraciones de la piel, como la psoriasis, la dermatitis atópica, el acné y la caspa se asocian a cambios microbiológicos importantes de la microbiota. ^{7, 8}
• Cutibacterium acnes (conocido como Propionibacterium acnes) puede dar lugar a inflamación crónica de la piel durante la pubertad, por el aumento de la secreción sebácea.^{7, 8}
• S. aureus se asocia con dermatitis atópica, particularmente durante la intensificación de una enfermedad activa y debido a una reducción en la diversidad de la microbiota cutánea.^{7, 8}
• Como resultado de la formación de biopelículas, se han detectado cambios en la microbiota asociados con lesiones crónicas, lo que impide la cicatrización y aumenta la resistencia a la terapia con antibióticos.^{7, 8}