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La microbiota de la piel puede definirse como el conjunto de microorganismos que se localizan de manera normal en la superficie cutánea de los seres humanos, ejerciendo funciones de regulación del sistema inmune y protección frente a la agresión de agentes infecciosos externos, encontrándose una composición variable en las diferentes regiones del cuerpo, en función de las condiciones fisiológicas del área. (Figura 1)^{1, 2, 3, 4}

El microbioma cutáneo está conformado por bacterias, hongos y parásitos, en una relación de uno a diez con las células epidérmicas, con las que se establecen relaciones simbióticas que garantizan la función inmunológica y la adaptación al entorno, por lo que existe una alta probabilidad de enfermedad en presencia de alteraciones del ecosistema. ^{5, 6}

Las bacterias que colonizan la piel se dividen en residentes y transitorias. Entre las primeras se destacan un grupo mayor, conformado por bacterias corineiformes y estafilococos, y un grupo menor, por micrococos y acinetobacter spp y entre las transitorias, Gram positivas, como estreptococos del grupo A, Staphylococcus aureus y cocos del género Neisseria.⁵

De acuerdo con los expertos, “las bacterias residentes se consideran comensales y mutualistas, lo que significa que no son dañinas y pueden representar un beneficio para el huésped, aunque algunas de ellas tienen gran potencial patógeno, especialmente las del género acinetobacter”. ⁵

Por su parte, las bacterias que hacen parte de la microbiota transitoria, solamente permanecen algunas horas o días en la superficie de la piel y generalmente no son patógenas, en personas con la función de barrera conservada, una respuesta inmune normal y una higiene adecuada de la superficie epidérmica.⁵

Los hongos son el segundo grupo en importancia en el microbioma de la piel, encontrándose diferentes especies de los géneros Candida, Malassezia, Trichosporon y Rhodotorula, algunos de ellos adquiridos en etapas tempranas de la vida, como resultado de la interacción con la madre.⁵

Finalmente, los ácaros Demodex folliculorum y Demodex brevis son ectoparásitos de la familia Demodicidae, que se consideran parte de la microbiota normal de la piel, encontrándose predominancia del primero en los folículos pilosos y del segundo en las glándulas sebáceas y en las glándulas de Meibomio.⁵

En los últimos años, se ha despertado un gran interés de la comunidad científica por entender el papel del microbioma en el mantenimiento de la salud del organismo y en la patogenia de diferentes enfermedades, entre las que se incluyen condiciones autoinmunes, problemas infecciosos y alergias, entre otros.^{1, 2, 3}

Al igual que en el intestino, los microorganismos que conforman la microbiota de la piel, contribuyen al proceso de maduración del sistema inmunológico, mediante el acondicionamiento de millones de linfocitos T ubicados en la piel, para que respondan efectivamente a organismos patógenos del medio externo y fortalece la respuesta de defensa, induciendo en los queratinocitos la expresión de péptidos antimicrobianos y la formación de biofilms.^{1, 2}

1. Requena T, Velasco M. The human microbiome in sickness and in health. Revista Clínica Española.2021; 221: 233 – 240
2. El Dahan K.S et al. Probiotics Properties: A Focus on Pregnancy Outcomes. European Journal of Obstetrics and Gynecology. 2022; 272: 16 – 23.
3. Han Y, Ren Q. Does probiotics work for bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis. Current Opinion in Pharmacology. 2021; 61: 83 – 90
4. Chen C et al. Cervicovaginal microbiome dynamics after taking oral probiotics. Journal of Genetics and Genomics. 2021; 48 (8): 716 – 726
5. Yoshino O et al. Gut microbiota and endometriosis. Immunology of Endometriosis: Pathogenesis and Management. Reproductive Immunology. 2022; 261 – 270
6. Abbasi A et al. Probiotic intervention as a potential therapeutic for managing gestational disorders and improving pregnancy outcomes. Journal of Reproductive Immunology. 2021; 143: 103244
7. Borges S et al. Gynecological Health and Probiotics. Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics: Bioactive Foods in Health Promotion. 2016: 741 – 752. 
8. Corbett G.A et al. Probiotic therapy in couples with infertility: A systematic review. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2021; 256: 95 – 100

Cada vez se reconoce más el papel de la microbioma del sistema reproductiva en la fertilidad, tanto en condiciones naturales como en procedimientos de reproducción asistida.⁸

De hecho, el papel de la microbiota vaginal y endometrial en la salud y la enfermedad reproductiva ha estado bajo el microscopio de la comunidad de fertilidad en los últimos años, aunque aún no se han aclarado por completo las relaciones existentes entre dichos elementos, dada la complejidad y el dinamismo de los microorganismos que lo componen y su gran variabilidad.

En cualquier caso, un microbioma multicapa se extiende por todo el tracto reproductivo e incluye la vagina, el cuello uterino, el endometrio, las trompas de Falopio y el fondo de saco de Douglas, observándose grandes fluctuaciones con factores que incluyen la etapa del ciclo menstrual, el origen étnico, los comportamientos sexuales y las prácticas de higiene femenina.⁸

Una revisión sistemática reciente en relación con el tema, concluyó que el uso de probióticos mejora la motilidad de los espermatozoides, mientras que en el caso de las mujeres en reproducción asistida, la evidencia es contradictoria.⁸

De acuerdo con los expertos, se necesitan estudios aleatorizados de alta calidad para examinar definitivamente la terapia con probióticos y establecer su beneficio para las parejas que se someten a reproducción asistida.⁸

Un artículo publicado recientemente en la revista European Journal of Obstetrics and Gynecology, presenta los resultados de una revisión narrativa de la literatura, llevada a cabo con el objetivo de resumir las actualizaciones recientes sobre el impacto de la suplementación con probióticos durante el embarazo en la salud de la madre y el recién nacido, en las siguientes áreas:²

• Obesidad, riesgo metabólico y diabetes gestacional

Algunos investigadores han identificado un patrón de microbiota intestinal alterado en mujeres embarazadas con sobrepeso y obesidad, reportándose una mayor proporción de cepas de Staphylococcus spp. y una menor proporción de cepas de Bifidobacterium spp. y Bacteroides spp., en comparación con mujeres embarazadas de peso normal.^{2, 7}

Un metaanálisis reciente sugiere que los probióticos pueden mejorar la resistencia a la insulina y reducir el riesgo de diabetes gestacional, al disminuir los niveles de mediadores químicos de inflamación, incluyendo el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la interleucina – 6 (IL-6) y aumentar los niveles del péptido 1 similar al glucagón intestinal (GLP-1), lo que resulta en una reducción de los efectos tóxicos de la hiperglicemia.⁷

• Parto pretérmino

Los probióticos se han explorado como una modalidad para reducir la incidencia de parto pretérmino, habiéndose descrito en un estudio aleatorizado controlado realizado por Daskalakis y colaboradores, el efecto positivo de un curso de diez días de cápsulas probióticas vaginales con L rhamnosus y Lactobacillus gasseri, en términos de la mejoría del desenlace clínico.²

• Vaginosis bacteriana en el embarazo

La vaginosis bacteriana resulta del desequilibrio de la microbiota vaginal, fenómeno que lleva al agotamiento de la población de lactobacilos, situación frecuente en mujeres embarazadas y asociada en muchos casos con trabajo de parto prematuro, ruptura prematura de membranas, aborto espontáneo y corioamnionitis.²

También se ha demostrado que la administración de lactobacilos probióticos por vía vaginal u oral, genera cambios positivos en el entorno vaginal, mejorando el equilibrio entre las diferentes especies de la microbiota, regulando el nivel de citocinas antiinflamatorias y reduciendo el pH vaginal.²

• Nacimiento por cesárea

Un problema de suma importancia en la ‘adecuación y diversidad’ del microbioma primario del recién nacido es el aumento de las tasas de cesárea – tanto electiva como de emergencia después del parto-, especialmente en los países desarrollados.⁶

En este punto es importante recordar que e proceso de parto vaginal permite que el microbioma del tracto reproductivo de la madre actúe como un “cultivo iniciador” para el microbioma del bebé. Sin embargo, en caso de que no haya transferencia del microbioma vaginal/intestinal materno a la descendencia, lo que ocurre en estos casos, el microbioma se vuelve menos variado, señalándose algunos efectos adversos a largo plazo, incluyendo mayor riesgo de alergia e infección a corto plazo, enfermedad celíaca y autoinmune a mediano plazo y síndrome metabólico a largo plazo.⁶

El manejo de esta situación en los niños nacidos por cesárea podría realizarse a través de estrategias como la administración de un probiótico de “diseño” basado en la evidencia antes del nacimiento por parte de la madre, o después del nacimiento del niño. De manera similar, podría realizarse la utilización del microbioma vaginal de la madre y su transferencia personalizada a la boca o superficie de la piel del bebé al nacer.⁶

• Condiciones alérgicas del niño

También pueden disminuir el eczema en los bebés amamantados y prevenir las reacciones alérgicas al regular a la baja las respuestas Th2 a alérgenos específicos desde la mitad hasta el final de la gestación. Aprovechar la microbiota cervicovaginal podría promover una serie de resultados positivos para la salud que están relacionados con el embarazo.

Los resultados de diferentes investigaciones en este campo han sido  contradictorios, lo que puede atribuirse a múltiples factores, incluido el uso de diferentes cepas de probióticos, las variaciones en las dosis administradas, las vías de administración y la duración del uso, por lo que se hace necesario llevar a cabo ensayos clínicos controlados y aleatorizados, cuyas conclusiones puedan extrapolarse a la población general.²

Recientemente, se han desarrollado varias formulaciones de probióticos con el objetivo de mejorar las defensas vaginales, incluida la calidad del moco cervical y los niveles de fibronectina, lactoferrina y elementos inmunitarios como el sistema del complemento y la inmunoglobulina A  secretora, con lo que se espera lograr un impacto positivo en la salud reproductiva, el embarazo, la fertilidad y las infecciones de transmisión sexual.⁷

Finalmente, hay que tener presente que las moléculas bioactivas derivadas de los probióticos (posbióticos) se consideran como una nueva perspectiva en el campo de los probióticos, que debido a sus características únicas (compuestos puros con estructuras químicas conocidas , alto rendimiento, perfil de seguridad y resistencia al ecosistema cervicovaginal), podría ser utilizados como herramienta muy prometedoras en el enfoque de medicina personalizada para restablecer la eubiosis vaginal y aliviar los síntomas de disbiosis en las mujeres.⁷

Investigaciones moleculares recientes han desarrollado de manera significativa nuestro conocimiento de las características del microbioma reproductivo y sus asociaciones con las respuestas del huésped para proporcionar un entorno ideal para el desarrollo del embrión durante el período de peri implantación y durante el embarazo, así como para proporcionar procedimientos de fertilización y reproducción in vitro exitosos.⁶

Como proceso biológico, el embarazo implica múltiples variaciones en las hormonas y la fisiología de la persona, que son requisitos previos para garantizar el crecimiento fetal normal (Dunlop et al., 2015). En este sentido, la composición de la microbiota sufre alteraciones naturales en varios sitios del cuerpo, incluyendo la cavidad oral, la vagina, el intestino, la leche materna y la placenta.⁶

Sin embargo, existe información limitada sobre la asociación entre las condiciones fisiometabólicas de la gestación y la composición de la microbiota materna, habiéndose desarrollado en los últimos años  algunas investigaciones que han establecido la vinculación de poblaciones microbianas particulares y la disbiosis microbiana con problemas nocivos para la salud de la madre y el niño, durante el embarazo.⁶

En ese contexto, se ha propuesto un modelo caracterizado por alteraciones progresivas en la microbiota intestinal materna dentro de cada trimestre del período gestacional. En términos generales, durante el primer trimestre no se altera la cantidad de los phyla Bacteroidetes, que son gramnegativos, ni la de los grampositivos Firmicutes, observándose en cambio que a lo largo del tercer trimestre, la composición de la microbiota intestinal sufre una remodelación sustancial en mujeres embarazadas sanas, donde se observa una baja diversidad bacteriana.⁶

La candidiasis vulvovaginal es una infección causada principalmente por la levadura Candida, uno de los microorganismos vaginales más comunes, generalmente se atribuye a la alteración del equilibrio entre la colonización vaginal por la levadura y el entorno del huésped por cambios fisiológicos o no fisiológicos, incluyendo varios factores de riesgo conductuales y relacionados con el huésped como embarazo, reemplazo hormonal, diabetes no controlada, inmunosupresión, antibióticos, uso de glucocorticoides y predisposiciones genéticas, así como uso de anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, espermicidas y preservativos, y algunos hábitos de higiene, vestimenta y prácticas sexuales.³

El mecanismo por el cual Candida spp. produce inflamación sigue siendo desconocido, sin embargo, la mayoría de los estudios in vitro y en animales han revelado que L. spp. ejerce un efecto inhibidor sobre el crecimiento, la transición morfológica, la virulencia y la formación de biopelículas de C. albicans.³

Los metabolitos de L. spp., incluidos los ácidos orgánicos, el peróxido de hidrógeno, las bacteriocinas y los biosurfactantes, contribuyen todos a estos efectos antifúngicos  especialmente la secreción de ácido láctico y otros ácidos orgánicos se reconoce como el principal mecanismo por el cual los lactobacilos impide la virulencia de la candidiasis También se informó que los lactobacilos compiten con la unión de C. albicans a las células huésped, lo que reduce la adhesión a las superficies epiteliales.³

Los efectos inhibidores de L. spp. sobre el crecimiento de la levadura Candida en candidiasis vulvovaginal implicaba que debería ser un mecanismo subyacente para explicar la aplicación de probióticos en candidiasis vulvovaginal, demostrándose mediante estudios in vitro que ambas cepas de Lactobacillus (Lact. rhamnosus GR-1 y Lact. reuteri RC-14), generan efectos inhibidores contra C. albicans.³

Diferentes estudios han demostrado la efectividad de los probióticos para restaurar la pérdida y recuperación de los lactobacilos vaginales endógenos mediante la sustitución competitiva, bioquímica e inmunológica de los patógenos y el restablecimiento de la homeostasis vaginal en pacientes con vaginosis bacteriana y vulvovaginitis candidiásica.³

Se han considerado posibles probióticos prometedores para proteger el entorno vaginal de la vaginosis bacteriana y la candidiasis vulvovaginal  con los siguientes mecanismos en común: (Figura 1)

• Producción de ácido láctico que proporciona capacidad de exclusión patógena al reducir el pH a 3,5 – 4,5 y contribución a la inhibición patógena indirecta mediante la acidificación del moco cervicovaginal ácido.
• Producción de bacteriocinas capaces de bloquear  la colonización de patógenos vaginales como resultado del desplazamiento y la competencia de exclusión y promoción de mecanismos de inmunomodulación.
• Activación del sistema inmunitario innato, dando lugar a la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) y a la disminución de la acción antiinflamatoria.³

Además, se ha demostrado que la administración oral o intravaginal de diferentes especies de Lactobacillus aumenta el número de Lactobacilli vaginales, lo que presumiblemente proporciona una barrera mecánica contra Gardnerella vaginalis y previene la adhesión de los patógenos al epitelio vaginal. ³

La capacidad de algunas bacterias beneficiosas para adherirse y competir por los sitios de adhesión en el epitelio vaginal y la capacidad de producir sustancias inhibidoras (ácido láctico, peróxido de hidrógeno, bacteriocinas y biosurfactantes), son características importantes para su uso como probióticos vaginales en diferentes formas de dosificación, incluyendo tabletas, cápsulas, óvulos, películas y tampones, entre otros dispositivos. ^{3, 4}

Finalmente, vale la pena mencionar que datos de un subconjunto de pacientes con disbiosis e infecciones cervicovaginales sugieren beneficios potenciales de la suplementación con probióticos, lo que indica que esta acción se puede prescribir para mujeres en un entorno de microbioma subclínico de disbiosis, lo que brinda oportunidades para la reconstitución dirigida y personalizada del equilibrio entre los componentes del mismo.⁴

Endometriosis ⁵

La endometriosis es una enfermedad que tiene una fuerte relación con trastornos inmunológicos complejos y puede estar asociada con la microbiota intestinal a través de diversas alteraciones del sistema inmunológico. Hasta la fecha, hay pocos artículos que examinen la relación entre endometriosis y microbiota intestinal relacionada con el estrógeno y las células T colaboradoras, aunque es un campo de investigación muy promisorio.

Se han utilizado probióticos para prevenir o tratar las infecciones del tracto genital femenino y también se han utilizado en combinación con tratamientos antimicrobianos convencionales para mejorar las tasas de curación y reducir las recurrencias.^{1, 3}

Vaginosis bacteriana

La vaginosis bacteriana se caracteriza por la pérdida o disminución significativa de la población de lactobacilos productores de ácido láctico y el crecimiento excesivo de otras bacterias patógenas como Gardnerella spp., Atopobium spp., Prevotella spp. y Mobiluncus spp, generándose el desequilibrio en la microbiota de la vagina, lo que resulta en un nivel más elevado de pH y un nivel más bajo de ácido láctico.³

Cuando el Lactobacillus spp. (Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners, Lactobacillus jensenii) se pierde o se reduce en la vagina y el pH vaginal no se mantiene en el rango normal de 3,8 a 4,5, la barrera vaginal normal se ve afectada por la acción de enzimas hidrolíticas como sialidasa y prolidasa, dando lugar a una la producción de quimiocinas y citocinas proinflamatorias (interleucina (IL)-6, IL-8, IL-1α, IL-1β, TNF-α), que contribuyen a la persistencia de la  infección, potencialmente causada por una mezcla de patógenos difíciles de tratar, especialmente cuando poseen la capacidad de formar biopelículas.³

Por lo tanto, la administración de probióticos que contengan una gran abundancia de L. spp. podría ser una opción posible para restaurar la microflora vaginal normal. Por ejemplo, el uso del probiótico Clostridium butyricum WZ001 con infusión vaginal no solo puede promover el crecimiento de Lactobacillus e inhibir el crecimiento de bacterias patógenas, sino también reducir la respuesta inflamatoria inducida por Escherichia coli, disminuir el aumento de la fosforilación del factor nuclear kappa B p65 en tejido vaginal y citocinas inflamatorias, IL-1β, TNF-α e IL-6 en los niveles séricos, lo que es útil para restaurar el entorno vaginal.³

La vagina contiene una microbiota específica representada principalmente por Lactobacillus, que se asocia a un estado saludable y que alcanza las proporciones más altas en mujeres embarazadas con parto a término y en menor proporción, microbiota asociada a la piel, como Prevotella, Atopobium, Bifidobacterium, Gardnerella, Sneathia, Megasphaera y Anaerococcus. 

Los lactobacilos en la vagina están particularmente asociados con la edad fértil, debido a la producción de estrógeno, que promueve el engrosamiento de la mucosa y la acumulación de glucógeno, que a su vez son utilizados por los lactobacilos para producir ácido láctico, acidificando el ambiente a valores de pH entre 4 y 4.5 y actuando como barrera frente a otros microorganismos. 

El aumento de la diversidad bacteriana a nivel de la cavidad vaginal, junto con el aumento de la proporción de microorganismos anaerobios como Gardnerella, Prevotella, Megasphaera, Atopobium y Dialister en detrimento de los lactobacilos, se asocia a un mayor riesgo de vaginosis bacteriana.

La microbiota presente en el endometrio también se caracteriza por la presencia de Lactobacillus, Gardnerella vaginalis y Enterobacter pero en cantidades menos abundantes que en la vagina (aproximadamente 4 unidades logarítmicas menos), posiblemente controlado por la barrera cervical y por una respuesta inmune más efectiva en el sistema interno. órganos del tracto reproductivo.

La proliferación de enterobacterias, Enterococcus y Streptococcus se ha relacionado con endometriosis, mientras que un aumento de Gardnerella se ha asociado con parto prematuro, complicaciones obstétricas, un efecto reducido de tenofovir utilizado en profilaxis de exposición para la infección por VIH y en algunas pacientes con una menor tasa de embarazo en procedimientos de reproducción asistida.