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El sistema inmunológico es capaz de responder a diversos estímulos mediante distintos mecanismos que se encentran englobados en las respuestas del sistema inmune innato y del sistema inmune adaptativo. ^{1, 2}

Los mecanismos empleados por el primero son inmediatos y reconocen estructuras moleculares comunes en diferentes grupos de microorganismos exógenos (patrones moleculares asociados a patógenos), incluyéndose en esta categoría mecanismos como la fagocitosis, la citotoxicidad y el estallido respiratorio, que además de constituir la primera línea de defensa, pueden activar los mecanismos de la respuesta inmune adaptativa.^{1, 2}

Por otra parte, la respuesta inmune adaptativa reconoce de manera específica aspectos moleculares más detallados dentro de la estructura de los diferentes microorganismos; de tal manera que estos mecanismos pueden activarse y dirigirse contra un microorganismo de género y especie particular. ^{1, 2}

Los elementos que participan en este tipo de respuesta, se generan de novo en la mayoría de los casos, a medida que se produce la exposición del organismo a un nuevo estimulo, sin embargo, en el caso de verse expuestos a estímulos previos, pueden generarse de manera acelerada, mediante el mecanismo de memoria inmunológica, disminuyendo el tiempo que toma la respuesta. (Figura 1)

El sistema inmune innato (SII) es la primera línea de defensa del huésped. Posee mecanismos pre-existentes que se activan de manera rápida y que preceden a la Inmunidad Adaptativa en la respuesta defensiva. El SII responde de la misma manera frente a diferentes estímulos infecciosos y posee una especificidad limitada, es decir, distingue estructuras comunes a grupos de microrganismos y no distinguir diferencias finas entre ellos.

Por su parte, el sistema inmune adaptivo (SIA) está presente en los vertebrados, es específico para distintas moléculas y se caracteriza por mejorar la capacidad defensiva frente exposiciones sucesivas, estando fundamentada su actividad en los linfocitos B y T que se activan frente a los antígenos (sustancias que inducen respuestas inmunes específicas), por lo que existen dos tipos de respuesta de defensa adquirida: inmunidad humoral e inmunidad celular, que pueden observarse en la figura 2.

Efecto de los probióticos en el sistema inmune

El interés científico que se tiene sobre el uso de probióticos y prebióticos, está íntimamente vinculado al aumento en la comprensión del sistema inmune y los procesos biológicos y bioquímicos que ocurren en el intestino, los cuales estimulan, regulan e inducen diversos efectos biológicos en el sistema inmunológico a través de la interacción que se tiene localmente con el tejido linfoide asociado a intestino (Gut Associated Lymphoid Tissue – GALT). 

“La evidencia reciente sugiere que el intestino desempeña un papel muy importante en los mecanismos de tolerancia y mantenimiento de la memoria de la respuesta inmune en el organismo”

Aunque los mecanismos de acción de los probióticos no se han aclarado por completo, las principales conclusiones de los estudios realizados hasta la fecha sugieren que pueden estar relacionados con cambios cuantitativos en la microbiota del intestino, cambios en el metabolismo e inactivación de compuestos tóxicos derivados de la microbiota nociva, fermentación de la comida sin digerir – especialmente carbohidratos -, cambios de pH a nivel intestinal y modificación de la relación CO2/O2, entre otros.

El intestino permanece estéril hasta el momento del nacimiento, posteriormente es colonizado con diferentes microorganismos, constituyendo lo que se conoce como microbiota, integrada principalmente por anaerobios facultativos provenientes de la microbiota de la madre.

Sin embargo hay diversos factores que influyen sobre la colonización de intestino del recién nacido, incluyendo la forma de nacimiento (cesárea o parto natural), el tipo de alimentación al nacimiento (leche materna o fórmulas maternizadas y más adelante el proceso de ablactación.

Se han encontrado diferencias importantes en la microbiota intestinal de los recién nacidos que son alimentados con leche materna exclusiva, en estos niños predominan las bifidobacterias y los lactobacilos, mientras que los niños que son alimentados con fórmulas tienen una variedad más amplia de microorganismos, incluyendo bifidobacterias, clostridium, bacteroides y estreptococos), esto debido al contenido de oligosacáridos en la leche materna, entre los que destaca la lactosa, que favorecen el desarrollo de microorganismos de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium.

La presencia de las bacterias de estos dos géneros en los primeros seis meses de vida del lactante permite que se activen varios fenómenos trascendentales: 

• Generación de las condiciones de microambiente favorables para que se desarrollen las bacterias benéficas y al mismo tiempo que la actividad metabólica de esta microbiota impida el desarrollo de bacterias patógenas.
• Establecimiento de las condiciones de homeostasis del intestino recién colonizado que permitan el desarrollo de la tolerancia inmunológica a la microbiota y a elementos moleculares presentes en la pared celular de las bacterias.
• Generación de las condiciones para lograr una transición y adaptación a los cambios en la microbiota como consecuencia de  cambios de dieta que suelen concluir entre los 12 y 18 meses de vida.

Diversos grupos de investigación han evidenciado el papel de la microbiota en la fisiología del intestino y han descrito algunos de los mecanismos inmunológicos que regulan el funcionamiento del mismo, entre los que destacan:

• Incremento en la cantidad y función de los linfocitos Treg.
• Maduración de células dendríticas.
• Inducción de la secreción de IL-10 en esta población celular, 4) la
• Regulación del balance entre las respuestas tipo Th1/Th2 por la presencia de IL-10 o por la señalización a través de TLR inducida por los motivos ricos en CpG.
• Señalización de TLR – 2 y TLR – 4, de las cuales se ha demostrado que contribuyen a la recuperación de la integridad y función del intestino en modelos de daño intestinal. 

En resumen, la microbiota intestinal juega un papel fundamental en las vías de señalización de los ejes intestino – cerebro, intestino – pulmón e intestino – hígado, para la inmunidad innata y adaptativa, mediando la homeostasis inmunitaria y metabólica.³

Se ha atribuido una intrincada correlación entre los cambios en la microbiota intestinal (disbiosis) y enfermedades/trastornos comunes a la invasión de patógenos, el uso constante de antibióticos y la hipercitoquinemia, un sello distintivo del desequilibrio de la homeostasis inmunitaria, factores que contribuyen a la gravedad de las enfermedades inflamatorias, entre las que se incluyen las patologías cardiovasculares, los trastornos neurológicos y en los últimos dos años, la COVID – 19.³

Los probióticos (Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp.) se han considerado como tratamientos alternativos y/o adyuvantes para restablecer el equilibrio de la microbiota intestinal y mantener la homeostasis y la integridad inmunitarias, mediante la canalización  de fibras y proteínas dietéticas para generar ácidos grasos de cadena corta y triptófano, promoviendo la síntesis y liberación de citoquinas antiinflamatorias, disminuyendo la permeabilidad del epitelio, reforzando la inmunidad en la mucosa intestinal y regulando la respuesta inmune sistémica.³

La vagina contiene una microbiota específica representada principalmente por Lactobacillus, que se asocia a un estado saludable y que alcanza las proporciones más altas en mujeres embarazadas con parto a término.¹

En menor proporción, también se puede encontrar en la cavidad vaginal, microbiota asociada a la piel y el tracto intestinal, como Prevotella, Gardnerella, Atopobium, Sneathia, Bifidobacterium, Megasphaera y Anaerococcus.¹

A partir de la producción de ácido láctico, los lactobacilos acidifican el ambiente a valores de pH entre 4 y 4.5 y actuan como barrera frente a la colonización por otros microorganismos. En este contexto, el aumento de la diversidad bacteriana, con el aumento de la proporción de anaerobios como Gardnerella, Prevotella, Megasphaera, Atopobium y Dialister en detrimento de los lactobacilos, se asocia a un mayor riesgo de vaginosis bacteriana.¹

La microbiota vaginal desempeña un papel importante en el deterioro de la colonización por patógenos y, por lo tanto, previene infecciones urogenitales como la vaginosis bacteriana, la candidiasis vulvovaginal y las infecciones del tracto urinario.¹

Los microorganismos comensales presentes en el endometrio también se caracteriza por la presencia de Lactobacillus, Gardnerella vaginalis y Enterobacter pero en cantidades menos abundantes que en la vagina, posiblemente por el efecto de contención de la barrera cervical y por una respuesta más efectiva del sistema de defensa en los órganos internos del tracto reproductivo.¹

La proliferación de enterobacterias, Enterococcus y Streptococcus se ha relacionado con la aparición de endometriosis, el aumento de la cantidad de Gardnerella con parto prematuro y complicaciones obstétricas y el aumento de la diversidad bacteriana, en detrimento de los lactobacilos, con una menor tasa de embarazo en el procedimiento de reproducción asistida.^{1, 2}

Excluyendo el ambiente cervicovaginal, durante décadas se ha creído que el ambiente intrauterino es estéril. Sin embargo, esta opinión está siendo cuestionada en la actualidad, tomando como base los resultados de estudios que han demostrado la presencia de microbios en la placenta, el líquido amniótico, las membranas fetales y la sangre del cordón umbilical después del nacimiento por parto vaginal normal y cesárea.^{1, 2}

Lo anterior se explica por la transferencia bacteriana vertical desde la microbiota cervicovaginal e intestinal materna, suponiéndose que el paso de estos microbios juega un papel importante en los resultados clínicos del embarazo, desde el momento de la concepción hasta el nacimiento, así como el desarrollo del sistema inmunitario del recién nacido.^{1, 2}

1. Requena T, Velasco M. The human microbiome in sickness and in health. Revista Clínica Española.2021; 221: 233 – 240
2. Dixit K et al. Restoration of dysbiotic human gut microbiome for homeostasis. Life Sciences.2021; 278: 119622
3. Cho I, Blaser M. The human microbiome: At the interface of health and disease. Nature. 2012; 13: 260 – 270
4. Khanna S, Tosh PK. Human Microbiome. Mayo Clin Proc. 2014; 89 (1): 107 – 114
5. Iebba V et al. Eubiosis and dysbiosis: the two sides of the microbiota. New Microbiológica. 2016; 39: 1 – 12
6. Allen S.J, Martinez E.G et al.  Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010, p. CD003048
7. Jafarnejad S et al. Probiotics reduce the risk of antibiotic-associated diarrhea in adults (18–64 years) but not the elderly (>65 years): a meta-analysis. Nutrition Clinical Practice. 2016; 31:502 – 513
8. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler’s diarrhea. Travel Medicine Infectious Diseases. 2007; 5:  97-105
9. Ringel Y et al. The rationale and clinical effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol (Suppl.). 2011): S145-S148
10. Khalif I.L. et al. Alterations in the colonic flora and intestinal permeability and evidence of immune activation in chronic constipation. Dig Liver Dis. 2005; 37: 838 – 849
11. Xheng X et al. Lactobacillus-containing probiotic supplementation increases Helicobacter pylori eradication rate: evidence from a meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig. 2013; 105: 445 – 453
12. Meijer B.J,  Dieleman L.A. Probiotics in the treatment of human inflammatory bowel diseases: update 2011. J Clin Gastroenterol (Suppl.): S139-S144
13. Coriat B.J, Azuero A.J,  Gil Tamayo S et al. Uso de probióticos en el síndrome de intestino Irrritable y enfermedad inflamatoria intestinal: Una revisión de la literatura. Revista Colombiana de Gastroenterología. 2017; 32 (2): 141 – 149.

En el siguiente video, el doctor José Fernando Vera Chamorro, jefe de la sección Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá desde 1995. Profesor Asociado Clínico. Universidad de los Andes. Líder del Grupo de Investigación de Pediatría: “PediAFe”. Primer presidente y fundador del Colegio Colombiano de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (COLGAHNP), nos presenta un resumen de la evidencia en torno a la utilidad o no de administrar probióticos en pacientes con enfermedad diarreica aguda.

Colitis ulcerativa ^{5, 12}

Aunque no existen estudios de base amplia que soporten el uso de probióticos en pacientes con colitis ulcerativa, en los últimos años se ha ido acumulando evidencia que sugiere que los probióticos son equivalentes, o al menos no inferiores a la terapia estándar para mantener la remisión de la colitis ulcerativa y el tiempo libre de recurrencia

La mayoría de los estudios con probióticos en colitis ulcerativa se han realizado con VSL#3 o E. coli cepa Nissle 1917.77, con resultados con que tienen un grado de recomendación A para mantener la remisión de la enfermedad y un grado de recomendación B para inducir la remisión del cuadro agudo.

Finalmente, una revisión de la literatura, publicada en la Revista Colombiana de Gastroenterología en el 2017, concluyó que el uso de probióticos tiene efectos positivos en los pacientes con colitis ulcerativa, evidenciándose la atenuación del daño histológico y la mejoría de los síntomas, en coincidencia con los resultados de estudios de otros grupos de investigadores.¹³

Infección por H. pylori ^{5, 11}

En un metaanálisis del 2007, Tong y otros, demostraron que la administración de probióticos puede mejorar la tasa de erradicación de H. pylori y reducir la incidencia de eventos adversos asociados al tratamiento.

Este hecho ha sido confirmado por varios ensayos clínicos y metaanálisis posteriores, encontrándose que el uso de probióticos para complementar la terapia estándar de erradicación en pacientes infectados con H. pylori puede aumentar la tasa de erradicación en un 13% y reducir la tasa general de efectos adversos en aproximadamente 41%, independiente de la edad, el sexo o la dosis de probióticos administrados.

Entre los diferentes de probióticos utilizados para mejorar los resultados de las terapias de erradicación, destaca L. reuteri, especialmente la cepa DSM17648, que demostró capacidad para inhibir la colonización de la mucosa gástrica humana por H. pylori y produce reuterina, un antibiótico de amplio espectro con actividad comprobada contra este microorganismo.

Síndrome de intestino irritable ^{5, 9}

La fisiopatología del síndrome de intestino irritable sigue siendo desconocida. Sin embargo, varias líneas de datos epidemiológicos, fisiológicos y clínicos han sugerido que las bacterias intestinales juegan un papel en la patogenia de la enfermedad.

Por otra parte, algunos investigadores han demostrado que la manipulación de la microbiota intestinal con probióticos puede afectar ciertas funciones intestinales, como la motilidad y la sensibilidad, que parecen relevantes en la patogenia del síndrome.

Varias revisiones sistemáticas y metanálisis, así como algunos ensayos clínicos, sugieren que ciertos probióticos tienen efectos beneficiosos generales sobre el dolor abdominal, la distensión, la flatulencia y la calidad de vida en pacientes con síndrome de intestino irritable, en comparación con placebo.

No obstante lo anterior, dichos estudios son muy heterogéneos, ya que analizan y comparan combinaciones y dosis de probióticos muy diferentes, y en algunos casos no cumplen con todos los requisitos metodológicos para establecer recomendaciones a plicables a toda la población.

Un estudio reciente confirmó que los síntomas de síndrome de intestino irritable mejoraron significativamente en el grupo de pacientes que recibieron B. infantis en comparación con placebo, observándose además, la normalización de la relación sérica IL-10/IL-12, lo que sugiere que podría ayudar a reducir un estado proinflamatorio asociado con esta condición.

L. plantarum es otro probiótico que se ha utilizado con resultados superiores al placebo, en el manejo de algunos síntomas en pacientes con este síndrome, específicamente, la cepa DSM 9843, que redujo significativamente la flatulencia y las cepas LPO 151 y 299 V52, que redujeron el dolor abdominal.

Sebastián Domingo y otros, realizaron dos metanálisis para evaluar el efecto de los probióticos sobre los síntomas del síndrome en general y el dolor abdominal en particular, concluyendo que los efectos beneficiosos de los probióticos sobre cada síntoma probablemente sean específicos de la cepa.

Estreñimiento funcional ^{5, 10}

Hay varios mecanismos de acción potenciales por los cuales los probióticos pueden ser beneficiosos en el estreñimiento funcional:

• Modificación de las anormalidades de la microbiota gastrointestinal identificadas en estos pacientes.
•  Regulación de la motilidad intestinal por parte de metabolitos de los probióticos.
•  Aumento de la producción de ácido láctico y ácidos grasos de cadena corta, reduciendo el pH luminal, mejorando el peristaltismo y r el tiempo de tránsito intestinal.

Diferentes estudios han concluido que, aunque los probióticos han demostrado algunos resultados prometedores en la mejoría del cuadro, – específicamente un aumento en el número medio de deposiciones por semana-, se necesitan estudios aleatorizados controlados de calidad antes de que puedan recomendarse de manera estandarizada en el tratamiento de esta condición.

Diarrea infecciosa aguda ^{5, 6}

En una revisión sistemática y metaanálisis de la base de datos Cochrane que analizó 63 estudios con un total de 8.014 participantes, solo 352 participantes (4,4%) adultos de 19 años o más, se encontró que los probióticos reducen el riesgo general de diarrea que dura cuatro o más días en un 59% y la duración promedio de la misma en 25 horas. Los dos probióticos más estudiados fueron Lactobacillus GG y S. boulardii.

A pesar de la gran variabilidad en la calidad metodológica de los ensayos, en general, los probióticos, independientemente de la(s) cepa(s) utilizada(s), dosis, causa (bacteriana o viral), gravedad y país de estudio, demostraron ser seguros y efectivos para reducir la duración y gravedad de la diarrea, además de prevenir la progresión de la forma aguda (<14 días) a la forma persistente. 

Esto va en contra del consenso general de que los efectos de los probióticos son específicos de la cepa y que los resultados obtenidos con un probiótico no pueden extrapolarse a otros organismos, incluidas las cepas relacionadas, por lo que se requieren estudios más profundos de regímenes específicos de probióticos en contextos específicos, con la mayor homogeneidad posible para extraer conclusiones definitivas al respecto. 

Diarrea asociada al uso de antibióticos^{5, 7}

Una revisión sistemática de la literatura sobre el uso de probióticos en el tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos en adultos de 18 a 64 años y en pacientes ancianos ≥ 65 años, analizó 30 ensayos aleatorios, controlados que cumplieron los criterios de inclusión establecidos por los investigadores.

Los metaanálisis de estos ensayos sugirieron que la administración de probióticos como terapia adyuvante a los antibióticos se asocia con un menor riesgo de diarrea asociada al uso de los mismos en adultos, pero no en personas de edad avanzada, hallazgos que confirman los resultados de metaanálisis anteriores.

Los probióticos que han demostrado su eficacia en la prevención de esta condición incluyen L. rhamnosus GG18 y S. boulardii, pero no los del yogur (L. delbrueckii bulgaricus o S. salivarius ssp. thermophilus). Sin embargo, se necesitan más estudios para identificar la dosis óptima de preparación, el tiempo de administración y la duración del tratamiento.

Diarrea del viajero ^{5, 8}

La diarrea aguda es común en los viajeros, reportándose una frecuencia que oscila entre el 5% y el 50% según el destino y una etiología bacteriana en la mayoría de los casos (80%), siendo la infección más común la que se produce por uno de los siete tipos diarreogénicos de E. coli.

Varios estudios han demostrado que algunos probióticos son seguros y efectivos para prevenir la diarrea del viajero y que hasta el 85% de estos casos se pueden prevenir con el uso de los mismos, sin embargo,  otros estudios han arrojado resultados contradictorios, por lo que se requiere ampliar la base de conocimiento

S. boulardii parecía proporcionar una protección significativa en estos casos. L. rhamnosus GG y una mezcla de probióticos compuesta por L. acidophilus, Lactobacillus bulgaricus (L. bulgaricus), B. bifidum y Streptococcus thermophilus (S. thermophilus) también tuvieron un efecto protector significativo frente a placebo.

En el siguiente video, el doctor Miguel Ángel Valdovinos Díaz, médico especialista en medicina interna, gastroenterología, endoscopia y motilidad gastrointestinal, gastroenterólogo y jefe del laboratorio de motilidad gastrointestinal del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición del Hospital Salvador Zubirán y profesor de la Universidad Nacional Autónoma de México, presenta un interesante resumen de la relación existente entre microbiota y enfermedades gastrointestinales.